II. Epitheliales Ovarialkarzinom (EOC)

3. DIAGNOSTIK

3.1. Früherkennung

  • Bis dato gibt es keine etablierte Methode der Früherkennung.
  • Die Daten der größten diesbezüglichen Studie wurden kürzlich publiziert (Jacobs et al., 2015). In der Gesamtpopulation fand sich keine signifikante krankheitsspezifische Mortalitätsreduktion beim Vergleich multimodales und Ultraschall-Screening vs. kein Screening. In einer Subgruppenanalyse nach Ausschluss von prävalenten Fällen wurde die Mortalitätsreduktion für das multimodale Screenings signifikant. Die Autoren empfehlen noch ein längeres Follow-up zur endgültigen Beurteilung.
  • Der Tumormarker CA-125 kann bei vielen gutartigen Erkrankungen erhöht sein (Endometriose, Frühschwangerschaft, Lebererkrankungen, Kolitis, mittzyklisch etc.). CA-125-Bestimmungen alleine sind daher in der Früherkennung eines Ovarialkarzinoms ungeeignet.

3.2. Symptomatik

  • Keine spezifischen Symptome bzw. Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung (Zunahme des Bauchumfangs/Aszites, Schmerzen, Obstipation, Übelkeit, Gewichtsverlust); Frühstadien sind meist ein Zufallsbefund.

3.3. Untersuchungen

  • Anamnese inkl. Familienanamnese bzgl. Tumorerkrankungen, ECOG-Performancestatus oder Karnofsky-Index, BMI, alle Komorbiditäten.
  • Klinisch-gynäkologische Untersuchung inkl. Vaginalsonografie.
  • Komplettes Labor inkl. Tumormarker (CA-125, CEA, evtl. CA 19.9).
  • CT Abdomen/Thorax, bei speziellen Fragestellungen MRI (z. B. Verdacht auf Lebermetastasen).
  • Bei erhöhtem CEA und belasteter Familienanamnese Kolonoskopie und Gastroskopie; Mammographie, wenn letzte älter als 12 Monate.
  • Bei Verdacht auf Stadium FIGO IV histologische Sicherung anstreben.

Danach Verdachtsdiagnose stellen und vorläufiges FIGO-Stadium definieren, Festlegen der Behandlungsstrategie (einzeitiges oder zweizeitiges Vorgehen, primäre Operation oder neoadjuvante Chemotherapie, Palliativtherapie).

Bei Verdacht auf insbesondere fortgeschrittenes Ovarialkarzinom immer Einweisung in ein Zentrum!

3.4. Ultraschall

  • Das wahrscheinlich wichtigste bildgebende Verfahren in der Abklärung von Adnexprozessen ist der gynäkologische Ultraschall.
  • Früherkennung von malignen Ovarialtumoren aus folgenden Gründen nicht möglich:

    • das mögliche schnelle Wachstum zwischen 2 Untersuchungen
    • die geringe Spanne der sonomorphologischen Unterschiede zwischen beginnen und malignen Tumoren
    • unterschiedliche Ausbildungsgrade im gynäkologischen Ultraschall, sodass bis heute keine Standards und deren Überprüfung umgesetzt werden konnten

  • „Simple Rules“ mit M- und B-Kriterien der IOT: Die International-Ovarian-Tumor-Analysis-Gruppe hat es sich zum Ziel gesetzt, eine standardisierte Terminologie der Morphologie einzuführen und basierend darauf einfache Merkmale für maligne und benigne Adnextumoren festzumachen, womit die „Simple Rules“ mit ihren M- und B-Kriterien entstanden sind (siehe Tab. 1). Die „Simple Rules“ lassen sich bei 77 % der Adnextumoren anwenden (Sensitivität und Spezifität von 92 % bzw. 96 %; Timmerman et al., 2010).
    Die restlichen 23 % der Adnextumoren sind inkonklusiv, da sowohl B- als auch M-Kriterien oder überhaupt keine Kriterien auf die Beschreibung des Tumors zutreffen. Für diese Tumoren, aber auch alle anderen kann dann das „Logistic regression model“ LR2 – ein mathematisches Modell zur Risikoberechnung einer wahrscheinlichen Malignität – herangezogen werden.
  • In einer großen Metaanalyse wurden 195 Studien, 19 Rechenmodelle und insgesamt 26.438 Adnexpathologien untersucht und die „Simple Rules“ als auch LR2 als die derzeit besten diagnostischen Tests zur Beurteilung des Malignitätsrisikos von Adnexprozessen in einem präoperativen Setting befunden (Kaijser et al., 2014).
  • Ziel ist nicht, die histologische Differenzierung zu ersetzen, sondern die präoperative Ultraschalldiagnostik so weit zu verbessern, dass keine benignen Befunde operiert werden und potenziell maligne Befunde primär in ein onkologisches Tertiärzentrum zugewiesen werden.
Tab. 1: „Simple Rules“ der IOT mit sonomorphologischen M- und B-Kriterien für Adnextumoren

3.5. Tumormarker

3.5.1. CA-125

  • Sollte bestimmt werden bei der präoperativen Abklärung einer Patientin mit Verdacht auf Ovarialkarzinom. Insbesondere bei-125 und komplexem Adnexprozess bei ca. 80 %.
  • Quote erhöhter Werte vom histologischen Typ abhängig: Höchste Positivitätsraten beim seriösen Adenokarzinom (80 %), niedrigste Raten und teilweise Normalwerte bei muzinösenMalignomen (40 %). Präoperative CA-125-Serumkonzentrationen sind ein unabhängiger prognostischer Faktor beim Ovarialkarzinom.
  • CA-125 ist nicht spezifisch für das epitheliale Ovarialkarzinom, sondern auch bei zahlreichen anderen Malignomen (Endometrium-, Brust- und Pankreaskarzinom etc.) und bei einer Vielzahl von benignen Zustandsbildern, wie Endometriose, Entzündungen und Schwangerschaft, erhöht.
  • Das American College of Obstetricians and Gynecologists empfiehlt bei postmenopausalenFrauen auch bei mäßig erhöhten CA-125-Werten und einem suspekten Beckenbefund die Zuweisung in ein gynäkologisch-onkologisches Zentrum (ACOG number 280, December 2002).
  • Bei prämenopausalen Frauen ist die Vorhersagbarkeit eines Ovarialkarzinoms präoperativ nur bei deutlich erhöhten Werten (> 200 U/ml) möglich.

3.5.2. Human Epididymis Protein 4 (HE4)

  • Ein prädiktives Modell anhand von CA-125, HE4 und dem Menopausenstatus zeigte einen PPV (Positive Predective Value) von 75,0 % bei einem NPV (Negative Predective Value) von 92,6 % für postmenopausale Patientinnen. Bei prämenopausalen Patientinnen betrug der PPV 33,8 % bei einem NPV von 95 % (Moore et al., 2009).
  • Aus dieser Studie resultierte der ROMA (Risk Of Malignancy Algorithm), der anhand unterschiedlicher Cut-off-Werte von HE4 in der Prä- (70 pmol/l) und Postmenopause (140 pmol/l) und der CA-125-Konzentration sowie des Menopausenstatus die betreffende Patientin einer Highster Low-Risk-Gruppe zuteilt.
  • Die Validität von HE4 allein, in Kombination mit dem ROMA, im Vergleich zum etablierten Marker CA-125 bzw. zu Risikoabschätzung wie dem RMI (Risk Of Malignancy Index) (Jacobs et al., 1990) wurde nachfolgend in einigen Publikationen verglichen:

    • Neben dem Trend zu mehr Sensitivität von HE4 in Frühstadien liegen HE4 und ROMA oft annähernd gleich auf (Jacob et al., 2011; Moore et al., 2010; Shah et al., 2009). Im Vergleich zu CA-125 ergibt sich kein einheitliches Bild.
    • Diagnostische Vorteile zum etablierten Marker CA-125 ließen sich v. a. in Frühstadien der Erkrankung nachweisen: Bei bekanntermaßen nur in 50 % erhöhten CA-125-Serumwerten in FIGO I und II kann bei bis zu 83 % eine Erhöhung von HE4 festgestellt werden (Havrilesky et al., 2008).
    • So war die Kombination bei Moore bzgl. Gesamtsensitivität aller Stadien vorteilhaft: bei 72,9 % für HE4 allein und 43,3 % für CA-125 allein im Gegensatz zu 76,4 % bei Kombination. HE4 war mit 45,9 % in den Frühstadien dem CA-125 (15,1 %) und der Kombination der Marker (39,5 %) deutlich überlegen (Moore et al., 2008c).

  • Deutlich höhere Spezifität von HE4 im Vergleich zu CA-125: Dies kommt aufgrund von weniger Beeinflussung durch benigne Zustände zustande. Neben dem Ovarialkarzinom kann es auch bei Malignomen der Lunge, des Pankreas und dem Endometriumkarzinom zu erhöhten HE4- Konzentrationen im Serum kommen.
  • HE4 stellt eine Erweiterung in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms dar. Ein routinemäßiger Einsatz wird dzt. jedoch nicht empfohlen.

3.6. Rezidivdiagnostik

  • Die Art der Nachsorge beim Ovarialkarzinom wird durchaus kontrovers diskutiert. Patientinnen sollten regelmäßig nach abgeschlossener Primärtherapie an einer gynäkoonkologischen Nachsorge teilnehmen, um auf ein Rezidiv hinweisende Symptome zu erfassen.
  • Die regelmäßige Bestimmung von CA-125 bei asymptomatischen Patientinnen ist die kontroversiellste Untersuchung in der Nachsorge. Eine Studie konnte zeigen, dass der häufig eingesetzte Tumormarker CA-125 bei asymptomatischen Patientinnen keine Verlängerung der Lebenszeit bringt, jedoch die Anzahl der Rezidivtherapien erhöht, da früher mit einer Rezidivtherapie begonnen wird (Rustin et al., 2010).
  • Bei symptomatischen Patientinnen kann eine weiterführende bildgebende Diagnostik durchgeführt werden. Dabei zeigt das PET-CT eine etwas höhere Sensitivität als das CT und MRT. Es gibt keinen Hinweis für eine Überlebensverlängerung durch den Einsatz bildgebender Diagnostik.Da in der Rezidivsituation beim Ovarialkarzinom, die typischerweise keine kurnative Situation darstellt, langfristige therapiefreie Intervalle und eine möglichst hohe Lebensqualität im Vordergrund stehen, ist eine frühzeitige Anbindung an ein palliativmedizinisches Netzwerk sinnvoll.