II. Epitheliales Ovarialkarzinom (EOC)

6. THERAPIE

6.1. Chirurgische Therapie

6.1.1. Chirurgische Therapie von Frühstadien

  • Frühstadien sind meist Zufallsbefunde im Rahmen einer meist minimal investiven Operation bei komplexen Adnextumoren. Daher kommt der präoperativen Aufarbeitung und der Patientinnenaufklärung ein hoher Stellenwert zu. Eine intraoperative Gefrierschnittdiagnostik ist zwingend erforderlich.
  • Präoperativ zu klären: Ein- oder zweizeitige Operation, bestehende oder abgeschlossene Familienplanung. Vor OP-Beginn Abnahme einer Peritonealzytologie.
  • Intraoperativ ist die unbedingt intakte Entfernung des Tumors zunächst das Ziel. Im Zweifelsfall ist einer Adnexentfernung, bei technischen Problemen auch einer Laparotomie im Hinblick auf eine eventuelle Tumortraumatisierung der Vorzug zu geben.
  • Bei Malignität ist eine Staging-Operation anzuschließen: Diese beinhaltet folgendeOperationsschritte: bilaterale Salpingo-Oophorektomie, Hysterektomie, infrakolische Omentektomie, systematische pelvine und periaortale Lymphadenektomie, Peritonealbiopsien (Blasenperitoneum, Beckenwand beidseits, Douglas’scher Raum, parakolische Gruben beidseitig, rechte Zwerchfellkuppel, ev. Adhäsionen).
  • Minimal invasive Chirurgie bei Frühstadien: Minimal invasive Techniken wie Laparoskopie und Roboter-assistierte Laparoskopie haben sich bei entsprechender Ausbildung des OP-Teams als onkologisch sicher und gleichwertig einer offenen Chirurgie gezeigt. Die Beachtung der ontologischen Vorgaben ist unbedingt einzuhalten (z. B. Verwendung eines Endobags zur Tumorbergung). Es empfiehlt sich auch ev. eine Schnitterweiterung zur Tumorbergung, da eine Tumorzerkleinerung im Endobag zu Schwierigkeiten bei der histopathologischen Diagnostik führen kann (z. B. Unterscheidung FIGO-Stadium Ia und Ic).
  • Fertilitätserhalt: Im FIGO-Stadium Ia und c kann eine fertilitätserhaltende Operation in Erwägung gezogen werden (komplette Entfernung der betroffenen Adnexe, Belassung von Uterus und der kontralateralen Adnexe). Sonst Staging-Operation wie oben beschrieben. Patientinnenaufklärung!

Cave: Eine iatrogene Tumortraumatisierung des Tumors und/oder ein inkomplettes Staging verschlechtern die Prognose und können zur Notwendigkeit einer Nachoperation oder einer Adjutanten Chemotherapie führen.

6.1.2. Chirurgische Therapie von fortgeschrittenen Stadien

Allgemeine Vorbemerkungen:

  • Die gesteigerte Radikalität des Primäreingriffs und die adjuvante Chemotherapie mit Platin und Taxan verbesserten in den letzten Jahren das progressionsfreie und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.
  • Die Bedeutung der primären chirurgischen Intervention ist durch zahlreiche Studien belegt (Bristow et al., 2002; Scarabelli et al., 2000).
  • Die makroskopische Tumorfreiheit ist das Ziel der chirurgischen Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Um das primäre Ziel möglichst vollständiger Tumorentfernung bei akzeptabler perioperativer Morbidität und Mortalität erreichen zu können, fließen der Allgemeinzustand und das biologische Alter der Patientin in die Indikationsstellung ein.
  • Der akzeptierte postoperative Tumorrest liegt heute unter 1 cm und als optimales Tumöordebulking gilt die R0-Resektion bzw. kein makroskopischer Tumorrest (Griffiths et al., 2002). In gynäkoonkologischen Zentren können realistischerweise echte R0-Resektionsraten von bis zu 70 % erreicht werden.
  • Patientinnen, die in einem Zentrum operiert werden, haben eine signifikant bessere Prognose (du Bois et al., 2006).
  • Wird bei fehlender personeller, interdisziplinärer und apparativer Infrastruktur ein schwieriger Situs erst bei einer Explorativlaparotomie offensichtlich, sollte der Eingriff beendet werden und die möglichst schnelle Verlegung der Patientin in ein gynäkoonkologisches Zentrum zur Komplettierung der primären Operation erfolgen.

Nota bene: Nach den ESGO-Qualitätskriterien 2015 für die Behandlung von Ovarialkarzinomen sollten Zentren optimalerweise 100 Fälle pro Jahr behandeln, 50 Fälle werden als gut eingestuft und das absolute Minimum sind 20 Fälle pro Jahr (allerdings nur in Abteilungen mit Entwicklungspotenzial nach oben) (esgo.org).

Allgemeine Operationsvorbereitung bei fortgeschrittenen Stadien:

  • Bei Verdacht auf FIGO-Stadium IV histologische Sicherung anstreben – Punktion von Metastasen, Pleurapunktion bei Pleuraerguss.
  • Entscheidungsfindung einzeitige vs. zweizeitige Operation: Bei Unklarheiten z. B. im Tumormarkerprofil und in der Tumorausbreitung kann zuerst durch eine diagnostische Laparoskopie oder bei Aszites auch durch eine Punktion eine histologische bzw. zytologische Diagnosesicherung erfolgen. Im Rahmen einer Laparoskopie erfolgt auch eine allerdings meist nur bedingt aussagekräftige Beurteilung der Operabilität.
  • Planung der primären Operation (anzustreben): Interdisziplinäres OP-Team, Intensivbett, 4 Erythrozytenkonzentrate, Darmvorbereitung (Darmresektionsraten bis zu 70 %), evtl. Stomaausgänge markieren (Stomateam, Rate an Stomata bei der Primär-OP gering, < 5 %), Thromboseprophylaxe, Single-Shot-Antibiotikaprophylaxe präoperativ, keine weitere Antibiotikaprophylaxe auch bei Darmoperationen.
  • Patientinnenaufklärung: Morbidität und Mortalität.

Primäre Operation bei fortgeschrittenen Stadien:

  • Eröffnung der Abdominalhöhle immer mittels medianer Laparotomie.
  • Exploration des Situs im Hinblick auf Resektabilität. Strukturiertes Vorgehen: Evaluierung des Beckens (praktisch immer resektabel), parakolische Gruben, Radix mesenterii, Darm- und Mesenterialperitoneum, Netz inkl. Lig. gastrocolicum, Bursa omentalis, Omentum minus, Lig. hepatoduodenale, Lig. falciforme und teres hepatis, rechte und linke Zwerchfellkuppel, Lotus caudatus, Gallenblase, Milz, pelvine und paranormale Lymphknotenregionen.
  • Wenn optimale Zytoreduktion (R0) oder Tumorrest < 1 cm erreichbar:

    • Resektion des Lig. falciforme und teres hepatis, Mobilisation der Leber, Peritonealstripping re. Zwerchfell, evtl. „Full-thickness“-Resektion Zwerchfell, evtl. auch Peritoneumektomie linkes Zwerchfell, Mobilisierung beider Kolonflexuren, Peritoneumektomie Morrison Pouch, parabolische Gruben beidseits, Resektion des Omentum majus + Lig. gastrocolicum (wenn möglich, Erhalt der gastroepiploischen Gefäße), falls nötig, Splenektomie en bloc, retroperitoneale En-bloc-Resektion von Beckenperitoneum, Uterus und Adnexen, bei Befall des Rektums inkl. Sigma Rektumresektion (Häufigkeit ca. 80 %). Eröffnung des Peritoneums entlang der Radix mesenterii, Exploration der periaortalen und pelvinen Lymphknoten und Resektion bei Befall, Appendektomie
    • wenn R0-Resektion möglich, zusätzlich Mehrfachdarmresektion, Pankreasschwanzresektion, Resektion extrabdomineller Tumoren (Pleura, Mediastinum), wenn erforderlich, und systematische pelvine und periaortale Lymphadenektomie – vorher Patientenbeurteilung (guter AZ, biologisches Alter ≤ 75 Jahre)

  • Wenn Zytoreduktion von ≤ 1 cm nicht erreichbar (z. B. diffuse Karzinose vor allem am Darm, nicht resezierbare parenchymatöse Metastasen, AZ und/oder Alter erlauben keine Radikaloperation):

    • Entscheidung immer durch interdisziplinäres Team
    • Tumorreduktion zur Vermeidung von tumorbedingten Sekundärkomplikationen (Resektion von großen Ovarialtumoren, Netzplatte, Behebung von Darmstenosen)
    • Operation und Belastung auf das Nötigste minimieren
    • genaue Dokumentation der Tumorverteilung für allfällige Intervalloperation
    • Intervalloperation nur bei sehr gutem Ansprechen auf Chemotherapie sinnvoll

6.1.3. Chirurgische Folgeeingriffe

  • Unmittelbare Komplettierungsoperation (anstreben) nach inkomplettem ersten Eingriff (Laparoskopie, Laparotomie) mit dem Ziel der optimalen Zytoreduktion.
  • Intervall- oder Interventionsdebulking (Interventionslaparotomie nach Chemotherapie und Remission des initial verbliebenen Resttumors oder nach neoadjuvanter Chemotherapie bei primärer Inoperabilität):

    • operative Vorbereitung und operatives Vorgehen wie bei primärer Operation, Ziel ist eine optimale (R0) Tumorreduktion; strukturierte und genaue Exploration wichtig, da vitaler Tumorbefall durch Chemotherapie verschleiert werden kann, bei Unklarheit Biopsie und Gefrierschnitt mit der Frage nach vitalem Tumorgewebe
    • bei Inoperabilität in einem gynäkoonkologischen Zentrum (interdisziplinäre Entscheidungsfindung) ist es fraglich, ob solche Patientinnen von einer Interventionschirurgie profitieren
    • keine Second-Look-Operationen zur Dokumentation eines Tumoransprechend außerhalb klinischer Studien

6.1.4. Chirurgische Sonderfälle

  • Seröser Borderline-Tumor (BOT) mit invasiven Implants (heute als „low-grade“ seriöses Adenokarzinom klassifiziert): Operation wie beim serösen BOT (siehe dort) mit Exploration der pelvinen und periaortalen Lymphknoten, Eröffnung des Retroperitonealraums, Entfernung von suspekten Lymphknoten, keine systematische Lymphadenektomie.
  • Prophylaktische Operation (z. B. bei BRCA-Mutation):

    • nach abgeschlossener Familienplanung
    • Laparoskopie, Peritonealzytologie, Exploration des gesamten Abdomens, bei peritonealen Auffälligkeiten Biopsie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie, Hysterektomie nur bei Zusatzindikation oder Patientinnenwunsch
    • vollständige histopathologische Aufarbeitung, STIC-Protokoll (Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma)

      • bei STIC eventuell peritoneales Staging wie bei Ovarialkarzinom FIGO I, keine Lymphadenektomie, mit Patientin besprechen, keine eindeutige Empfehlung, Datenlage nicht ausreichend

    6.2. Adjuvante/primäre systemische Therapie

    6.2.1. Allgemeine Aspekte

    • Allgemeine Indikationen: Infolge der mathematisch exponentiell zunehmenden Effektivität postoperativer Chemotherapie bei linear abnehmendem Tumorrest bildet die größtmögliche Tumorreduktion der operativen Primärtherapie die optimale Grundlage für die systemische Primärtherapie.
    • Voraussetzungen für die Durchführung einer Chemotherapie:

      • Patientinnenaufklärung (Ablauf, Nebenwirkungen, Verhalten, Kontrollen etc.)
      • adäquate Knochenmarkfunktion und Laborparameter, keine Infektion oder größere Wundheilungsstörungen, keine anderen Kontraindikationen wie thromboembolische Prozesse

    • Aktuelle Standardtherapie: Die höchste Rate klinischer Vollremissionen in klinischen Studien wurde durch eine Kombination einer Platinverbindung mit Paclitaxel erzielt.

      • Dosierung und Therapiedauer: 6 Zyklen Paclitaxel 175 mg/m2 über 3 h und Carboplatin AUC5 im Abstand von 3 Wochen
      • bei Paclitaxel-Unverträglichkeit (Hypersensitivität, Anaphylaxie) kann auf Docetaxel 75 mg/m2 bzw. bei Carboplatin-Unverträglichkeit auf Cisplatin (50 mg/m2) bzw. Oxaliplatin (130 mg/m2) ausgewichen werden
      • Patientinnen mit reduziertem AZ, hohem biologischem Alter, Ko-Morbiditäten sollten mit einer Carboplatin-Monotherapie AUC5 behandelt werden.

    • Keine systemische Therapie, aber Nachsorge:

      • Stadium FIGO IA, G1; „low-grade“ Histologie, nach komplettem chirurgischen Staging STIC
      • Borderline-Tumoren

    • Radiotherapie ohne Stellenwert in der adjuvanten oder primären Therapie.

    6.2.2. Situationsangepasste systemische Therapie

    • Adjuvante Chemotherapie nach kompletter Tumorentfernung im Stadium FIGO I–IIa (Ausnahmen siehe oben):

      • 4–6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21 (bei serösen „high-grade“ Karzinomen eher 6 Zyklen PC)
      • alternativ 6 Zyklen Carboplatin mono AUC 5 q21 je nach Risikoeinschätzung und Patientinnenwunsch

    • Primäre systemische Therapie nach optimalem Tumordebulking (R0) oder Tumorreduktion ≤ 1 cm Tumorrest, Stadium FIGO IIb+:

      • 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21
      • ab FIGO-Stadium IIIb (neue FIGO-Klassifikation) 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21 + Bevacizumab 15 mg/kg Körpergewicht ab dem 2. Chemotherapiezyklus
      • Bevacizumab weiter nach Chemotherapie als Erhaltungstherapie für insgesamt 15 Monate (Burger et al., 2011)

    • Neoadjuvante Chemotherapie mit folgender Intervalloperation zur Entfernung von Resttumoren (Vergote et al., 2010; Kehoe et al., 2015):

      • bei inoperablen Tumoren wegen ausgeprägter Peritonealkarzinose, FIGO-Stadium IVB 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21
      • Überprüfen des Tumoransprechens mittels CA-125-Kontrolle und Bildgebung
      • bei Ansprechen Intervalloperation
      • dann weitere 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21
      • nach Intervalloperation erscheint die Gabe von Bevacizumab 15 mg/kg Körpergewicht über insgesamt 15 Monate sinnvoll

    • Palliative Chemotherapie: Insbesondere, wenn eine Inoperabilität nach entsprechender interdisziplinärer Evaluation in einem gynäkoonkologischem Zentrum festgestellt wurde, ist die Gabe einer palliativen Chemotherapie zur Symptomverbesserung und damit Steigerung der Lebensqualität sinnvoll.

      • mögliche Regimes: Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21, Carboplatin-Monotherapie AUC 5, Carboplatin AUC 5/pegyliertes liposomales Doxorubicin 30 mg/m2 q28 (kein Haarverlust, kaum periphere Neuropathie)
      • zusätzlich Bevacizumab insbesondere bei Aszites eine Option

    • Intraperitoneale Chemotherapie: Drei prospektive, randomisierte klinische Studien (Armstrong et al., 2006; Alberts et al., 1996; Markman et al., 2001) und eine Metaanalyse (Jaaback et al., 2016) zeigten Vorteile einer intraperitonealen gegenüber einer konventionellen Chemotherapie. Das National Cancer Institut (NCI) veröffentlichte eine entsprechende Therapieempfehlung (https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/IP-Chemo). Die rezenteste randomisiert-kontrollierte Studie (GOG-252) verglich Carboplatin/Paclitaxel i. v. „dose dense“, Carboplatin i. p./Paclitaxel i. v. „dose dense“ und einen Arm mit Cisplatin i. p./ Paclitaxel i. v. und i. p., wobei in allen Armen Bevacizumab in der Standarddosierung verwendet wurde. Bzgl. PFS fand sich zwischen den 3 Armen kein signifikanter Unterschied (Walker et al., 2016).

                    6.3. Rezidivtherapie

                    6.3.1. Definition des therapiefreien Intervalls

                    • Platin-refraktär: Progression unter oder innerhalb von 4 Wochen nach letzter Platintherapie.
                    • Platin-resistent: Progression bzw. Rezidiv 4 Wochen bis 6 Monate nach letztem Zyklus Platintherapie.
                    • Fraglich Platin-sensitiv: Progression bzw. Rezidiv > 6 Monate bis 12 Monate nach letztem Zyklus Platintherapie.
                    • Platin-sensitiv: Progression bzw. Rezidiv > 12 Monate nach letztem Zyklus Platintherapie.

                    6.3.2. Informationen für die Therapieentscheidung

                    • Operative Vortherapie(n): Art, Ausmaß, postoperativer Tumorrest.
                    • Medikamentöse Vortherapie(n): Art, Anzahl, Dauer und Abstand zwischen den bisherigen medikamentösen Therapien.
                    • Dauer des therapiefreien Intervalls
                    • Symptomatik: Nausea, Emesis, Obstipation, Diarrhö, Pleuraerguss, Aszites, Dyspnoe, Thrombose etc.
                    • Nebenwirkungen: während der bisherigen Therapien, derzeit bestehende Nebenwirkungen.
                    • Ziel der Therapie: Lebensverlängerung, Verlängerung des rezidivfreien Intervalls, Lebensqualität, palliative Situation, Symptomkontrolle.
                    • Histologischer Typ
                    • BRCA-Mutationsstatus (sowohl in der Keimbahn als auch im Tumorgewebe).
                    • Komorbiditäten/Allergien
                    • Allgemeinzustand der Patientin (ECOG-Performance-Status oder Karnofsky-Index)
                    • Möglichkeiten zur Teilnahme an klinischer Studie

                    6.3.3. Chirurgische Rezidivtherapie

                    • Prospektiv validierter prädiktiver Score der AGO Deutschland zur Identifikation von Patientinnen, die sehr wahrscheinlich erfolgreich komplett tumorfrei operiert werden können (Harter et al., 2011 – DESKTOP-II-Studie). Validierungsstudien zeigten, dass dieser Score zwar sehr präzise Patientinnen identifizieren dürfte, die erfolgreich komplett tumorfrei operiert werden können (hoher positiver Vorhersagewert: > 80 %), jedoch eine beträchtliche Falsch-negativ- Rate aufweist (in Validierungsstudien bis zu 70 %) (van de Laar et al., 2015). Eine prospektiv randomisiert-kontrollierte Studie zur operativen Rezidivtherapie befindet sich derzeit in der Auswertung (DESKTOP-III-Studie [NCT01166737]).
                    • Bedingungen für eine Rezidiv-OP:

                      • guter AZ (ECOG 0–1)
                      • makroskopische Komplettresektion bei der Primär-OP
                      • kein Hinweis auf Peritonealkarzinose (z. B. Aszites < 500 ml!)
                      • komplette Tumorresektion erscheint möglich
                      • platinsensibles Rezidiv
                      • Wunsch der Patientin (nach Aufklärung über Therapieoptionen und insbesondere der Tatsache, dass es keine Level-1-Evidenz für einen Überlebensvorteil nach Rezidivoperation gibt)

                    • Ausnahmen: Palliativoperation bei Ileus o. a. Symptomen nach Versagen der medikamentösen Therapieoptionen

                    6.3.4. Medikamentöse Rezidivtherapie

                    • Therapie beim Platin-resistenten/-refraktären Rezidiv:

                      • Überprüfung der „Informationen für Therapieentscheidung“
                      • Kombinationstherapie ohne Vorteil gegenüber Monotherapie
                      • endokrine Therapien einer Monochemotherapie unterlegen
                      • Monotherapie mit z. B. pegyliertem liposomalen Doxorubicin bzw. Topotecan bzw. Paclitaxel wöchentlich kombiniert mit Bevacizumab (Pujade-Lauraine et al., 2014)
                      • oder Monotherapie mit z. B. pegyliertem liposomalen Doxorubicin bzw. Topotecan bzw. Paclitaxel wöchentlich bzw. Gemcitabin (bei Kontraindikation gegen oder bereits durchgeführter Vortherapie mit Bevacizumab)
                      • oder „best supportive care“ (bei signifikanten Komorbiditäten oder reduziertem AZ, die eine Chemotherapie nicht zulassen bzw. auf Wunsch der Patientin)

                    • Therapie beim Platin-sensiblen Rezidiv: Überprüfung der „Informationen für Therapieentscheidung“.

                      • insbesondere Überprüfung, ob BRCA-Mutationsstatus bekannt (wenn nicht, Aufklärung über Möglichkeit der genetischen Beratung, alternativ Tumortestung aus Material der Primäroperation, alternativ Biopsie einer Rezidivlokalisation)
                      • Überprüfung, ob Bevacizumab-Therapie möglich: wenn Bevacizumab möglich: Carboplatin/ Gemcitabin kombiniert mit Bevacizumab (Aghajanian et al., 2012); wenn Bevacizumab nicht möglich: Carboplatin/Gemcitabin, Carboplatin/Paclitaxel oder Carboplatin/pegyliertes liposomales Doxorubicin (Pujade-Lauraine et al., 2010) oder bei Kontraindikation gegen Platin Trabectedin/pegyliertes liposomales Doxorubicin (Monk et al., 2010)

                    • Bei bestehender BRCA-Mutation:

                      • Vorbedingungen: 1. nachgewiesene BRCA-Mutation in der Keimbahn und/oder im Tumorgewebe, 2. platinsensibles Rezidiv (> 6 Monate), 3. „high-grade“ seröses epitheliales Ovarialkarzinom (G2/G3), 4. zumindest partielles Ansprechen auf eine platin-basierte Chemotherapie
                      • Platin-basierte Kombinationschemotherapie, danach < 8 Wochen nach Applikation der letzten Chemotherapie Beginn mit Olaparib-Erhaltungstherapie (Oza et al., 2015)