VI. Endometriumkarzinom

6. THERAPIE

6.1. Vorgehen bei Kinderwunsch

  • Uterus-erhaltendes Vorgehen bei Vorliegen eines Stadiums Ia Grad 1 möglich, nach sicherem Ausschluss einer Infiltration des Myometriums (MRI-Untersuchung).
  • Gestagen-Dauertherapie (Medroxyprogesteronazetat, Megestrolazetat), auch Levonorgestrelhaltige Spiralen (Colombo et al., 2016).
  • Verlaufskontrolle in 3-monatlichen Abständen mittels Hysteroskopie und Endometriumbiopsie.
  • Bei Befundpersistenz oder -progredienz Hysterektomie indiziert.
  • Patientinnenaufklärung: Auf die Möglichkeit eines fehlenden Ansprechens und hohe Rezidivste (ca. 40 %) besonders hinweisen („informed consent“); d. h. die Patientin sollte nach erfülltem Kinderwunsch mit einer Hysterektomie/Salpingektomie einverstanden sein.
  • Zur zeitnahen Erfüllung des Kinderwunsches an reproduktionsmedizinische Institution zuweisen.

6.2. Primäre chirurgische Therapie

6.2.1. Allgemeine Aspekte

  • Durch präoperative diagnostische Maßnahmen sowie durch eine intraoperative histologische Evaluierung erfolgt Einteilung in Low-, Intermediate- und High-Risk-Endometriumkarzinome (präoperative Aufklärung der Patientin bei vermutetem Low-Risk-Karzinom über eine mögliche Erweiterung der Operation mit Lymphadenektomie und Debulking).
  • Risikoadaptiertes systematisches Vorgehen bei der Operation selbst ratsam, um die ontologisch geforderten Kriterien auch sicher einzuhalten (siehe Tab. 8, 9).
  • In fortgeschrittenen Stadien immer an die besonderen Gegebenheiten der Erkrankung und die Komorbiditäten und Präferenzen der Patientin angepasstes Vorgehen.
  • Im FIGO-Stadium IVa bei günstigen Verhältnissen evtl. Exenteratio pelvis zu erwägen.
  • Im Stadium FIGO IVb systemische Therapie im Vordergrund; bei auf das Abdomen beschränkter Metastasierung oder isolierten resezierbaren Fernmetastasen sowie nach kompletter Remission nach Chemotherapie kann zusätzlich eine Entfernung des inneren Genitales in Frage kommen.

6.2.2. Vorgehen bei Primäroperation

  • Bei allen Frühstadien laparoskopischer Weg zu bevorzugen (mediane Laparotomie, wenn notwendig).
  • Nur Operateure, die sowohl eine pelvine als auch paranormale Lymphadenektomie laparoskopisch bzw. offen beherrschen.
  • Rein vaginales Vorgehen nur bei signifikanten Begleiterkrankungen.
  • Inspektion der gesamten Bauchhöhle (suspekte Areale biopsieren bzw. exzipieren und intraoperativ histologisch untersuchen).
  • Bei extrauterinem Tumorbefall bedingt optimales Debulking Überlebensvorteil (Lambrou et al., 2004; Havrilesky et al., 2007).
  • Um eine Tumorverschleppung zu vermeiden: Vor Beginn von Manipulationen am Uterus Tuben abklemmen (bzw. veröden), auf ein Anhaken des Uterus mit scharfem Instrumentarium (Krallen etc.) und in jedem Fall auf ein Morcellement verzichten (sowohl laparoskopisch als auch vaginal).
  • Adnexektomie aus folgenden Gründen obligat:

    • Vorkommen von Mikrometastasen in den Adnexen (im Stadium I in bis 9 %, in höheren Stadien bis 20 %)
    • primäres Zweitmalignom in den Ovarien bei 5 %
    • erwünschte Verminderung der Östrogenproduktion

  • Bei der Diagnose eines Zervixbefalls im fraktionierten Kürettagematerial Möglichkeit eines falsch positiven Befundes (Tumor aus dem Cavum uteri) bedenken.
  • FIGO-Stadium II:

    • histologischer Nachweis einer Infiltration in das endozervikale Stroma (cave: nicht des Myometriums maligne Zellformationen ohne Bezug zum Stroma wie z. B. ein Heruntermachen des Karzinoms in den Zervikalkanal oder in die Zervixdrüsen reichen nicht zur Diagnose eines Stadiums II)
    • bei der diagnostischen Hysteroskopie ist auf eine genaue Beurteilung des Zervikalkanals zu achten (gegebenenfalls kann die endgültige Beurteilung der Cervix uteri erst am Hysterektomiepräparat intraoperativ erfolgen)
    • Indikation für eine systematische Lymphadenektomie: Die größte bisher publizierte Studie zum Zervixbefall (Watanabe et al., 2010) zeigt, dass im Gegensatz zu früheren Annahmen ein Befall der Parametrien nur in Einzelfällen vorliegt, allerdings bei 93 % der Stadium-II-Fälle mehr als eines der folgenden zusätzlichen Risikokriterien: - Infiltration von mehr als 50 % des Myometriums, - retroperitonealer pelviner und/oder paranormaler Lymphknotenbefall, - Ovarialmetastasen, - positive Peritonealzytologie, Lymphgefäßinvasion (LVSI); im Stadium II ist somit auf jeden Fall eine systematische Lymphadenektomie indiziert
    • Resektion der Parametrien (radikale Hysterektomie) ist nur bei Zervix-überschreitenden Karzinomen( siehe Wichtigkeit der präoperativen digital rektalen Parametrium-Beurteilung und intraoperativen abdominellen Parametrienpalpation) zur kompletten Tumorentfernung indiziert.

  • Omentektomie ist nur bei serösen Endometriumkarzinomen, nicht aber bei klarzelligen oder entdifferenzierten Karzinomen oder bei Karzinosarkomen (MMMT) indiziert (Colombo et al., 2016).
  • Lymphadenektomie:

    • Indikation wird allgemein kontrovers gesehen
    • präoperative und intraoperative histologische Untersuchung bei Intermediate- und High-Risk-Fällen (siehe 5.3.) und Fällen im FIGO-Stadium II
    • stets vollständige systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bis zum Abgang der linken Nierenvene – laut FIGO Bestandteil des operativen Stagings
    • Befall der paraaortalen LK bei bis zu 7,5 % (G2-Tumoren) bzw. 30 % (G3-Tumoren)
    • systematische Lymphadenektomie bei unauffälligem Lymphknotenstatus ist eine Staging- und keine therapeutische Maßnahme (kein Überlebensvorteil in einer Cochrane-Analyse [May et al., 2010]) – Sinnhaftigkeit in der Festlegung der späteren adjuvanten Therapie (siehe FIGO-Stadium IIIc und Indikation zur Chemotherapie)
    • klinisch auffällige LK sind im Sinne eines Debulkings immer zu entfernen und im Gefrierschnitt histologisch zu untersuchen; bestätigt sich Befall, sind alle weiteren vergrößerten und suspekten LK zu entfernen
    • Sentinel-Lymphknoten-Konzept beim Endometriumkarzinom: weiterhin noch experimentell (Ausblick: in naher Zukunft in Hinblick auf die primär laparoskopische Vorgangsweise bei allen Frühstadien Routinevorgehen); Farbstoff wird in die Portio injiziert (Detektionsraten bei Indozyanin-Grün am besten, Infrarotkamera vonnöten)

Tab. 8: Low-Risk-Karzinome: systematisches chirurgisches Vorgehen
Tab. 9: Intermediate-Risk-, High-Risk-Karzinome: systematisches chirurgisches Vorgehen

6.3. Primäre Radiotherapie

  • Ultima Ratio bei wirklich inoperablen Patienten in Form einer kombinierten perkutanen und intrakavitären Radiotherapie (alleinige intrakavitäre Therapie nur bei kleinen Tumoren und relevanten Kontraindikationen gegen eine Perkutanbestrahlung im absolut palliativen Setting)

6.4. Primäre Chemotherapie

  • Dem Stadium FIGO IV (insbesondere IVb) vorbehalten (palliative Situation).
  • In Einzelfällen zusätzliche operative Entfernung des Uterus zur Blutstillung und intraabdominales Debulking.
  • Auch im FIGO-Stadium IVa kann u. U. eine palliative „neoadjuvante“ Chemotherapie (Schemata siehe 6.6. Rezidivtherapie) die Operabilität erzielen.

6.5. Adjuvante Therapie

6.5.1. Allgemeine Aspekte

  • Adjuvante Chemotherapie: Die GOG-122-Studie (Randall et al., 1995) untersuchte Fälle im FIGO-Stadium III und IV und verglich eine Kombination von Doxorubicin 60 mg/m² plus Cisplatin 50 mg/m², q21, 7 Zyklen gefolgt von 1 Zyklus Cisplatin-Monotherapie mit einer Ganzabdomenbestrahlung mit 30 Gy in 20 Fraktionen plus 15 Gy perkutaner Beckenbestrahlung. Im Falle unbekannter oder positiver paraaortaler Lymphknoten erfolgte auch eine paraaortalen Boost- Bestrahlung.
    Ergebnis: deutlicher Vorteil für die Chemotherapie (PFS: 59 % vs. 46 %; und auch im OS: 70 % vs. 59 %). Allerdings war nur ein Teil der Patientinnen lymphadenektomiert. Es ist somit für diese Gruppe die alleinige adjuvante Chemotherapie einer alleinigen Radiotherapie möglicherweise vorzuziehen. Individuelle Begleitumstände wie z. B. das Alter der Patientinnen (verminderte myeloische Reserve) sind als limitierend zu beachten. Zwischenzeitlich hat sich die Kombination aus Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 m2 als dem Cisplatin/Doxorubin-Schema gleichwertig durchgesetzt.
  • Adjuvante Radiochemotherapie: Die NSGO-NC-9501/EORTC-55991-Studie (Hogberg et al., 2007) verglich bei 382 Patientinnen in den Stadien I bis III eine alleinige adjuvante Radiotherapie mit einer sequenziell verabreichten Radiochemotherapie (jeweils 4 Zyklen nach Abschluss der Radiotherapie, verschiedene Schemata konnten appliziert werden: Cisplatin/Doxorubicin bzw. Epirubicin oder Paclitaxel/Carboplatin oder Paclitaxel/Carboplatin/Doxorubicin oder Paclitaxel/ Carboplatin/Epirubicin). Die Ergebnisse erbrachten einen deutlichen Vorteil für die sequenzielle Radiochemotherapie im 5-Jahres-Gesamtüberleben (82 % vs. 74 %) und im progressionsfreien Überleben (83 % vs. 74 %). Allerdings konnte dieser Vorteil nur für Typ-I-Karzinome und nicht für Typ-II-Karzinome nachgewiesen werden.
    Da in den oben genannten beiden Studien weniger als die Hälfte der Patientinnen lymphadenektomiert waren, gibt es keine sicheren Daten, die einen Nutzen einer Adjutanten Radiochemotherapiebei optimal lymphadenektomierten Patientinnen mit negativen Lymphknoten und High- und Intermediate-Risk-Karzinomen belegen (Hogberg et al., 2008; Kong et al., 2007).

6.5.2. Adjuvante Therapie bei Low-Risk-Karzinomen

  • Empfehlung: Keine adjuvante Therapie.
    Begründung: Kein Vorteil durch adjuvante Radio-, Chemo- oder endokrine Therapie (Cochrane Database,2000); im Zweifelsfall ist bei myometraner Infiltration < 50 % von G2-Karzinomen eine Brachytherapie der Scheide zu erwägen.

6.5.3. Adjuvante Therapie bei Intermediate-Risk- und High-Intermediate-Risk-Karzinomen

  • Empfehlung bei optimalem Staging inklusive systematischer pelviner und paranormaler Lymphadenektomie: Brachytherapie bei negativen LK (Stadium I) vor allem bei Patientinnen über 60.
    Begründung:  Daten der PORTEC-1- (Creutzberg et al., 2000) und PORTEC-2-Studie (Nout et al., 2010) (427 Patientinnen mit Intermediate-High-Risk-Tumoren postoperativ entweder perkutan bestrahlt[46 Gy in  23 Fraktionen] oder vaginale Brachytherapie [21 Gy in 3 Fraktionen oder 30 Gy Low-Dose-Rate]);  median 34 Monate Nachbeobachtungszeit; kein Vorteil durch perkutane Bestrahlung; bei Patientinnen über 60 Jahren im Stadium pT1b verbesserte Überlebensrate nach vaginaler Brachytherapie.

6.5.4. Adjuvante Therapie bei High-Risk-(Typ I)-Karzinomen

  • Empfehlung im FIGO-Stadium I:

    • Brachytherapie zur Reduktion der Vaginalrezidive
    • Teletherapie des kleinen Beckens kann zur Reduktion lokoregionaler Rezidive erwogen werden
      Begründung: In MRC-ASTEC- und NCIC-CTG-EN.5-Studien (Blake et al., 2009) (905 Fälle des Stadiums I mit High-Intermediate-Risk-Karzinomen, postoperativ perkutan bestrahlt vs. keine adjuvante Therapie) weder im rezidivfreien noch Gesamtüberleben Vorteil durch Radiotherapie; lediglich verbesserte Rate an Vaginalstumpfrezidiven;
      in einer Metaanalyse (Johnson et al., 2007) durch eine externe Radiotherapie bei Typ-I-Tumoren mit Infiltration der äußeren Hälfte des Myometriums und hohem Malignitätsgrad (FIGO Ib, G3) DFS-Vorteil für 10 % der Patientinnen (durch Vermeidung lokoregionaler Rezidive); Wertigkeit einer Chemotherapie gegenwärtig Gegenstand von randomisierten Studien.

  • Empfehlung im FIGO-Stadium II:

    • Indikation zur externen Radiotherapie (plus Brachytherapie-Boost) großzügig zu stellen, insbesondere bei Grad-3-Tumoren mit eindeutigem LVSI
    • bei Grad-1- und Grad-2-Karzinomen ohne LVSI alleinige Brachytherapie als Alternative
      Begründung: Bei Patientinnen mit FIGO-Stadium-II-Typ-1-Endometriumkarzinomen führt die externe Radiotherapie unabhängig von der Art der durchgeführten Operation zu einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben; naturgemäß höchster Benefit bei sog. Hochrisiko Patientinnen (Colombo et al., 2016).

  • Empfehlung im FIGO-Stadium III:

    • in der Regel Chemotherapie plus Brachytherapie
    • alternativ: Radiochemotherapie (externe Bestrahlung plus Chemotherapie)
      Begründung: Am häufigsten wird das Stadium III aufgrund positiver Lymphknoten als IIIc1 (pelvin) oder IIIc2 (paraaortal) diagnostiziert;
      die Chemotherapie dürfte gegenüber der ausschließlichen Radiotherapie besonders bei Tumornachweis außerhalb des Uterus (befallene Lymphknoten) Vorteile bringen;
      Trend scheint zunehmend von der alleinigen adjuvanten Chemotherapie in Richtung gleichzeitiger bzw. sequenzieller Radiochemotherapie zu gehen (allerdings ist die Überlegenheit der Radiochemotherapie über alleinigeChemotherapie noch nicht definitiv bewiesen, Resultate von großen randomisierten Studien sind in naher Zukunft zu erwarten).

6.5.5. Adjuvante Therapie bei Typ-II-Karzinomen

  • Empfehlung: Chemotherapie
    Begründung: Vorteil durch adjuvante Maßnahmen auf das OS beim Typ-II-Karzinom nicht bewiesen, bis zur Klärung der Datenlage adjuvante Chemotherapie oder evtl. auch perkutane Radiotherapie prinzipiell durchführbar;
    platinhaltige Chemotherapie allgemein empfohlen (keine gesicherte Daten); Cochrane-Review
    (Humber et al., 2007): unter adjuvanter Radiotherapie Reduktion lokoregionärer
    Rezidive, aber kein OS-Vorteil;
    GOG 122
    (Randall et al., 1995): in Subgruppenanalyse für Typ-II-Karzinome kein Vorteil der Chemotherapie vs. Radiotherapie;
    mögliche Chemotherapie vor allem in der Kombination von Paclitaxel und Carboplatin über 6 Zyklen; bei Kontraindikation alternativ Cisplatin + Anthrazykline.

6.5.6. Adjuvante Therapie bei nicht optimaler Primäroperation

  • Empfehlung: In Fällen mit fehlender Adnexektomie und/oder fehlender oder inkompletter Lymphadenektomie bei Intermediate- oder Intermediate-High- bzw. High-Risk-Tumoren (z. B. Zufallsbefund bei vaginaler Hysterektomie) sollte das operative Staging je nach Situation in einer Zweitoperation komplettiert werden. Ist diese nicht möglich oder erwünscht, ist bezüglich der adjuvanten Therapie folgendes Vorgehen indiziert:

    • Intermediate- + Intermediate-High-Risk-Fälle ohne LVSI: Brachytherapie der Scheide
    • Intermediate- + Intermediate-High-Risk-Fälle mit LVSI: Teletherapie des kleinen Beckens
    • High-Risk-Fälle (FIGO-Stadium I und II): Teletherapie des kleinen Beckens bzw. immer häufiger Radiochemotherapie; insbesondere beim Stadium II Grad 3 oder LVSI sollte zusätzlich eine sequenzielle Chemotherapie in Betracht gezogen werden

6.6. Rezidivtherapie

6.6.1. Allgemeine Aspekte

  • 70–90 % in den ersten 3 Jahren nach Primärtherapie (17 % in Vagina bzw. Vaginalstumpf, 32 % im kleinen Becken, 51 % als Fernmetastasen [besonders Lunge]).
  • Überwiegender Teil symptomatisch: Blutung aus Vagina, Enddarm oder Blase; Schmerzen (im Becken, Abdomen, Hüften, Rücken); Husten, Kurzatmigkeit oder Beinschwellung. Diese Hinweiszeichen sind abzuklären!

6.6.2. Therapie des Lokalrezidivs

  • Bei gut resezierbaren Rezidiven chirurgische Therapie.
  • Bei Inoperabilität (Lokalisation bzw. hohe Komorbidität) Radiotherapie.
  • Ist weder OP noch Radiotherapie möglich: Palliative Systemtherapie (Chemotherapie, endokrine Therapie).

6.6.3. Therapie isolierter Rezidive am Vaginalstumpf

  • Kurativer Therapie zugänglich: Ist bereits eine adjuvante Radiotherapie erfolgt und liegt nach Ausschluss einer Fernmetastasierung (PET-CT) ein kurativer operativer Ansatz vor, kann hier eine radikale Resektion (vordere und/oder hintere Exenteration) erfolgen (bei R0-Resektion 5-Jahres-Überlebensraten von 40 %).
  • Umschriebene Rezidive am Scheidenende: Wurde keine adjuvante Radiotherapie durchgeführt, kann nach Rezidivresektion eine Nachbestrahlung erfolgen.
  • Wenn operative Entfernung nicht möglich oder zu mutilierend, ist die alleinige Radiotherapie eine probate Alternative (Langzeit-Remissionen damit möglich).
  • Bei inoperablem Befund und erfolgter adjuvanter Radiotherapie Brachytherapie (Spickung) zu erwägen.
  • Multimodale Strategien mit „neoadjuvanter“ Chemotherapie oder Radiotherapie vor einer chirurgischen Resektion bzw. Exenteration bei selektierten Patientinnen.

6.7. Palliative Systemtherapie

  • Indiziert, wenn in der Rezidivsituation oder bei Vorliegen von Metastasen weder eine Operation noch eine Radiotherapie möglich sind.

6.7.1. Palliative Chemotherapie

  • Kombination Carboplatin/Paclitaxel als Standard (GOG-209-Studie: Miller et al., 2012).
  • Einzelsubstanzen wie Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Doxorubicin, Epirubicin mit Responseraten zwischen 21 und 36 % (medianes OS nur zwischen 7 und 9,5 Monaten).
  • Auswahl hinsichtlich der Toxizität in der Palliativsituation besonders kritisch zu treffen.

6.7.2. Palliative endokrine Therapie

  • Indiziert, wenn Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie bei Rezidiven oder Metastasen ausscheiden.
  • Gestagene (z. B. 200 mg Medroxyprogesteronazetat/d) bei Progesteronrezeptor-positiven Karzinomen (meist Typ I), Ansprechrate bis zu 40 %; häufig thromboembolische Komplikationen.
  • Weiters: Tamoxifen weniger geeignet (Ansprechrate von 10 %); besser: Fulvestrant (nur östrogenantagonistische Effekte am Endometrium); GnRH-Analoga (Ansprechen 11 %).
  • Kombination von endokriner Therapie mit Chemotherapie ohne Vorteil vs. alleiniger Chemo.

6.7.3. Palliative molekulare oder biologische Therapien

  • Gegenwärtig außerhalb von Studien noch kein Stellenwert bei rezidivierendem oder metastasierendem Endometriumkarzinom.
  • Evtl. Salvage-Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus in Kombination mit Aromatasehemmer und Metformin (Ansprechraten um 50 %).
  • Erste Ansätze einer Immuntherapie mit sog. Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1; Anti-PDL1); sollen besonders bei Neoantigen-reichen Karzinomen mit Defekten des Mfsmatch-Repairs wirksam sein.