I. Mammakarzinom

2. ÄTIOLOGIE/RISIKOFAKTOREN

  • Höheres Alter(Siegel et al., 2016):
    • Wahrscheinlichkeit für ein Mammakarzinom bis zum 49 Lj.: 1,9 (1 von 53 Frauen)
    • zwischen 50. und 69. Lj.: 2,3 (1 von 44 Frauen)
    • zwischen 60 und 69: 3,5 (1 von 29 Frauen)
    • Wahrscheinlichkeit für ein Mammakarzinom zwischen 70 und älter: 6,7 (1 von 15 Frauen)
  • Mammakarzinom-Anamnese:
  • Pathologie:
    • proliferative Läsionen +/– Atypien
    • erhöhte Brustdichte (McCormack et al., 2006)
  • Thoraxbestrahlung (z. B. Mb. Hodgkin).
  • Chemische Stoffe, während der fetalen und frühkindlichen Entwicklung (DES – Diethylstilbestrol).
  • Hormonelle Risikofaktoren:
    • frühe Menarche, späte Menopause
    • kurze Stillzeit
    • Hormonersatztherapie (Östrogen/Gestagen-Kombination) in der Postmenopause
    • Nulliparität (Colditz et al., 2000)
    • späte Primipara
    • Insulin-like Growth Factor 1 (Wolf et al.. 2005)
  • Lebensstil-Faktoren:
    • Übergewicht (Alsaker et al., 2013; Emaus et al., 2014)
    • Alkoholabusus
    • Bewegungsmangel
    • Nikotin (Gram et al., 2015)
    • Nacht-/Schichtarbeit (Megdal et al., 2005)

2.1. Exkurs: Hereditäres Mammakarzinom

  • Mutationen der Gene BRCA1 und -2 (BReast CAncer 1 und 2) sind für einen beträchtlichen Anteil der familiären Brust- und Eierstockkrebssyndrome verantwortlich. Eine Reihe von anderen Genen (TP53, Palb2, ATM, CHEK2, CDH1, RAD51c etc.) sind ebenfalls mit einem erhöhten Brust- und Eierstockkrebsrisiko assoziiert, jedoch ist das relative Risiko zum Teil nur gering oder mäßig erhöht („geringe“ bzw. „intermediäre Penetranz“). Häufig geht eine funktionelle Mutation in einem dieser Gene mit einer Erhöhung auch von anderen soliden Tumoren einher (z. B. CDH1 und Magenkarzinom).
  • Durch die Identifikation als genetische Ursache individuelle Erkrankungsprognose zu einzelnen Familienmitgliedern möglich.
  • In Österreich schätzungsweise ca. 25.000 MutationsträgerInnen.

2.1.1. Frauen mit BRCA1-Mutation

  • Dramatische Erhöhung des Brustkrebs-Erkrankungsrisikos von 85 % bis zum 70. Lj., Risiko schon in jungen Jahren besonders hoch. Lebenszeit-Risiko für ein zweites Primum ca. 20 %.
  • Deutliche Erhöhung des Eierstockkrebs-Risikos: Bis zum 70. Lj. erkranken 53 %; Erkrankungsalter verglichen mit sporadischem Eierstockkrebs ebenfalls niedriger.
  • Häufig charakteristischer histopathologischer und immunhistochemischer Phänotyp: Invasives Karzinom mit einem Wachstumsmuster ähnlich dem medullären Karzinom, G3-Morphologie, triple-negativ.

2.1.2. Frauen mit BRCA2-Mutation

  • Brustkrebs entwickeln 84 % bis zum 70. Lj. (durchschnittliches Erkrankungsalter etwas höher als bei BRCA1).
  • Eierstockkrebs entwickeln 27 % bis zum 70. Lj.
  • Männer mit BRCA2 ebenfalls mit erhöhtem Brustkrebsrisiko (6 vs. 0,1 in der Normalpopulation).
  • Histologisch wie sporadische Karzinome – im Gegensatz zu BRCA1.

2.1.3. Molekulargenetische Untersuchung und Beratung in Österreich

  • Für Mitglieder von Hochrisiko-Familien stehen österreichweit über 80 Beratungsstellen für niederschwellige und Gentechnikgesetz-konforme genetische Beratung zur Verfügung (Selektionskriteriensiehe Tab. 1).
  • Auch bei Frauen mit epithelialen Ovarialkarzinomen ohne Familienanamnese werden aufgrund der Zulassung von PARP-Inhibitoren (und damit therapeutischen Konsequenz) beim Platin-sensitiven, rezidivierten Ovarialkarzinom BRCA1- und BRCA2-Keimbahnanalysen  durchgeführt. Mit der Mitte 2019 geplanten Zulassung von PARP-Inhibitoren beim fortgeschrittenen Mammakarzinom ist aufgrund von 2 prospektiv durchgeführten Studien, die die klinische Überlegenheit dieser Substanzgruppe gegenüber konventionellen Monochemotherapien beim metastasierten BRCA-assoziierten Mammakarzinom aufgezeigt haben, die BRCA1- und BRCA2- Testung dann auch in diesem Setting als Standard anzusehen.
  • Für Frauen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) vor dem 60. Lj. oder bei klinischer Relevanz (z. B. bei angestrebter prophylaktischer OP) aufgrund der erhöhten Prävalenz des Mutationsstatus inzwischen auch Indikation zur Testung (derzeit auch PARP-Inhibitor-Studien in dieser Patientengruppe).
  • Identifizierte Mutationsträgerinnen können zwischen zwei verschiedenen Möglichkeiten wählen, um mit ihrem Erkrankungsrisiko umzugehen: entweder die intensive Nutzung von Früherkennungsuntersuchungen oder prophylaktische Operationen.

2.1.4. Management bei identifizierten Mutationsträgerinnen

  • Intensivierte Früherkennung:
    • jährliche Brust-MRT ab dem 25. Lj. oder 5 J. vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie
    • Mammografie erst ab 35. Lj. (davor ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis wegen BRCA-assoziierter erhöhter Strahlensensitivität)
    • Brustultraschalluntersuchung ohne Mehrwert bei der Entdeckung von frühen Mammakarzinomen
    • kombinierte Sensitivität der auf das Alter abgestimmten Methoden zur Brustuntersuchung nach heutigem Wissensstand über 95 %
    • Wertigkeit des Vaginalultraschalls und von Tumormarkern zur Früherkennung von Ovarialkarzinomen nicht gesichert (mangels Alternativen dennoch angeboten)
  • Vorbeugende Operationen als einzige Möglichkeit, das Erkrankungsrisiko selbst deutlich zu senken:
    • prophylaktische Mastektomie: Brustkrebs-Risikoreduktion um über 90 %; in Österreich entschiedensich dafür bisher 16 % der identifizierten Mutationsträgerinnen (die meisten mit Sofortrekonstruktion), in den letzten Jahren deutliche Zunahme
    • prophylaktische Adnexektomie: aufgrund der geringeren Sensitivität der Früherkennungsuntersuchungen nach abgeschlossener Familienplanung eine wichtige Option; deutlich größere Akzeptanz im Vergleich zur Mastektomie (42 % der österreichischen Mutationsträgerinnen bisher);
      Wahrscheinlichkeit für ein Ovarialkarzinom sinkt auf etwa 1 %;
      postulierter gleichzeitiger Brustkrebsschutz in letzter Zeit zunehmend hinterfragt (insbesondere bei BRCA1- und älteren BRCA2-Trägerinnen)
  • Chemoprävention: Retrospektive ungeplante Observationen lassen einen protektiven Effekt von Tamoxifen bzw. Aromatasehemmern zur Vorbeugung von BRCA-assoziierten Mammakarzinomen zu. Jedoch ist die Studienlage unklar. Eine ab Herbst 2018 auch in Österreich durchgeführte internationale Präventionsstudie untersucht den präventiven Effekt von Denosumab bei noch nicht an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankten Frauen mit BRCA1-Mutationen. Eine Teilnahme an dieser Studie als – zumindest teilweise – Alternative zur prophylaktischen Operation sollte mit gesunden BRCA1-Mutationsträgerinnen diskutiert werden.
  • Interdisziplinäres Betreuungskonzept, das auch psychosoziale Angebote beinhaltet, um eine optimale Versorgung der Betroffenen zu gewährleisten.

Kontaktadresse: Weitere Informationen über familiären Brust- und Eierstockkrebs sowie Kontaktadressen von Beratungsstellen in ganz Österreich sind unter www.brustgenberatung.at erhältlich

Tab. 1: Indikationen zur molekulargenetischen Analyse von BRCA1/-2 (Leitlinie 2015)