II. Epitheliales Ovarialkarzinom (EOC)

6. THERAPIE

6.1. Chirurgische Therapie

6.1.1. Chirurgische Therapie von Frühstadien

  • Frühstadien sind meist Zufallsbefunde im Rahmen einer meist minimal investiven Operation bei komplexen Adnextumoren. Daher kommt der präoperativen Aufarbeitung und der Patientinnenaufklärung ein hoher Stellenwert zu. Eine intraoperative Gefrierschnittdiagnostik ist zwingend erforderlich.
  • Präoperativ zu klären: Ein- oder zweizeitige Operation, bestehende oder abgeschlossene Familienplanung. Vor OP-Beginn Abnahme einer Peritonealzytologie.
  • Intraoperativ ist die unbedingt intakte Entfernung des Tumors zunächst das Ziel. Im Zweifelsfall ist einer Adnexentfernung, bei technischen Problemen auch einer Laparotomie im Hinblick auf eine eventuelle Tumortraumatisierung der Vorzug zu geben.
  • Bei Malignität ist eine Staging-Operation anzuschließen: Diese beinhaltet folgende Operationsschritte: bilaterale Salpingo-Oophorektomie, Hysterektomie, infrakolische Omentektomie, systematische pelvine und periaortale Lymphadenektomie, Peritonealbiopsien (Blasenperitoneum, Beckenwand beidseits, Douglas’scher Raum, parakolische Gruben beidseitig, rechte Zwerchfellkuppel, ev. Adhäsionen).
  • Minimal invasive Chirurgie bei Frühstadien: Minimal invasive Techniken wie Laparoskopie und Roboter-assistierte Laparoskopie haben sich bei entsprechender Ausbildung des OP-Teams als onkologisch sicher und gleichwertig einer offenen Chirurgie gezeigt. Die Beachtung der ontologischen Vorgaben ist unbedingt einzuhalten (z. B. Verwendung eines Endobags zur Tumorbergung). Es empfiehlt sich auch ev. eine Schnitterweiterung zur Tumorbergung, da eine Tumorzerkleinerung im Endobag zu Schwierigkeiten bei der histopathologischen Diagnostik führen kann (z. B. Unterscheidung FIGO-Stadium Ia und Ic).

Cave: Eine iatrogene Tumortraumatisierung des Tumors und/oder ein inkomplettes Staging verschlechtern die Prognose und können zur Notwendigkeit einer Nachoperation oder einer Adjutanten Chemotherapie führen.

6.1.2. Chirurgische Therapie von fortgeschrittenen Stadien

Allgemeine Vorbemerkungen:

  • Die gesteigerte Radikalität des Primäreingriffs und die adjuvante Chemotherapie mit Platin und Taxan verbesserten in den letzten Jahren das progressionsfreie und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.
  • Die Bedeutung der primären chirurgischen Intervention ist durch zahlreiche Studien belegt (Bristow et al., 2002; Scarabelli et al., 2000).
  • Die makroskopische Tumorfreiheit ist das Ziel der chirurgischen Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Um das primäre Ziel möglichst vollständiger Tumorentfernung bei akzeptabler perioperativer Morbidität und Mortalität erreichen zu können, fließen der Allgemeinzustand und das biologische Alter der Patientin in die Indikationsstellung ein.
  • Der akzeptierte postoperative Tumorrest liegt heute unter 1 cm und als optimales Tumordebulking gilt die R0-Resektion bzw. kein makroskopischer Tumorrest (Griffiths et al., 2002). In gynäkoonkologischen Zentren können realistischerweise echte R0-Resektionsraten von bis zu 70 % erreicht werden.
  • Patientinnen, die in einem Zentrum operiert werden, haben eine signifikant bessere Prognose (du Bois et al., 2006).
  • Wird bei fehlender personeller, interdisziplinärer und apparativer Infrastruktur ein schwieriger Situs erst bei einer Explorativlaparotomie offensichtlich, sollte der Eingriff beendet werden und die möglichst schnelle Verlegung der Patientin in ein gynäkoonkologisches Zentrum zur Komplettierung der primären Operation erfolgen.

Nota bene: Nach den ESGO-Qualitätskriterien 2015 für die Behandlung von Ovarialkarzinomen sollten Zentren optimalerweise 100 Fälle pro Jahr behandeln, 50 Fälle werden als gut eingestuft und das absolute Minimum sind 20 Fälle pro Jahr (allerdings nur in Abteilungen mit Entwicklungspotenzial nach oben) (esgo.org).

Allgemeine Operationsvorbereitung bei fortgeschrittenen Stadien:

  • Bei Verdacht auf FIGO-Stadium IV histologische Sicherung anstreben – Punktion von Metastasen, Pleurapunktion bei Pleuraerguss.
  • Entscheidungsfindung einzeitige vs. zweizeitige Operation: Bei Unklarheiten z. B. im Tumormarkerprofil und in der Tumorausbreitung kann zuerst durch eine diagnostische Laparoskopie oder bei Aszites auch durch eine Punktion eine histologische bzw. zytologische Diagnosesicherung erfolgen. Im Rahmen einer Laparoskopie erfolgt auch eine allerdings meist nur bedingt aussagekräftige Beurteilung der Operabilität.
  • Planung der primären Operation (anzustreben): Interdisziplinäres OP-Team, Intensivbett, 4 Erythrozytenkonzentrate, Darmvorbereitung (Darmresektionsraten bis zu 70 %), evtl. Stomaausgänge markieren (Stomateam, Rate an Stomata bei der Primär-OP gering, < 5 %), Thromboseprophylaxe, Single-Shot-Antibiotikaprophylaxe präoperativ, keine weitere Antibiotikaprophylaxe auch bei Darmoperationen.
  • Patientinnenaufklärung: Morbidität und Mortalität.

Primäre Operation bei fortgeschrittenen Stadien:

  • Eröffnung der Abdominalhöhle immer mittels medianer Laparotomie.
  • Exploration des Situs im Hinblick auf Resektabilität. Strukturiertes Vorgehen: Evaluierung des Beckens (praktisch immer resektabel), parakolische Gruben, Radix mesenterii, Darm- und Mesenterialperitoneum, Netz inkl. Lig. gastrocolicum, Bursa omentalis, Omentum minus, Lig. hepatoduodenale, Lig. falciforme und teres hepatis, rechte und linke Zwerchfellkuppel, Lobus caudatus, Gallenblase, Milz, pelvine und paraaortale Lymphknotenregionen.
  • Wenn optimale Zytoreduktion (R0) oder Tumorrest < 1 cm erreichbar:
    • Resektion des Lig. falciforme und teres hepatis, Mobilisation der Leber, Peritonealstripping re. Zwerchfell, evtl. „Full-thickness“-Resektion Zwerchfell, evtl. auch Peritoneumektomie linkes Zwerchfell, Mobilisierung beider Kolonflexuren, Peritoneumektomie Morrison Pouch, parabolische Gruben beidseits, Resektion des Omentum majus + Lig. gastrocolicum (wenn möglich, Erhalt der gastroepiploischen Gefäße), falls nötig, Splenektomie en bloc, retroperitoneale En-bloc-Resektion von Beckenperitoneum, Uterus und Adnexen, bei Befall des Rektums inkl. Sigma Rektumresektion (Häufigkeit ca. 80 %). Eröffnung des Peritoneums entlang der Radix mesenterii, Exploration der periaortalen und pelvinen Lymphknoten und Resektion bei Befall, Appendektomie
    • wenn R0-Resektion möglich, zusätzlich Mehrfachdarmresektion, Pankreasschwanzresektion, Resektion extrabdomineller Tumoren (Pleura, Mediastinum), wenn erforderlich, und systematische pelvine und periaortale Lymphadenektomie – vorher Patientenbeurteilung (guter AZ, biologisches Alter ≤ 75 Jahre)
  • Wenn Zytoreduktion von ≤ 1 cm nicht erreichbar (z. B. diffuse Karzinose vor allem am Darm, nicht resezierbare parenchymatöse Metastasen, AZ und/oder Alter erlauben keine Radikaloperation):
    • Entscheidung immer durch interdisziplinäres Team
    • Tumorreduktion zur Vermeidung von tumorbedingten Sekundärkomplikationen (Resektion von großen Ovarialtumoren, Netzplatte, Behebung von Darmstenosen)
    • Operation und Belastung auf das Nötigste minimieren
    • genaue Dokumentation der Tumorverteilung für allfällige Intervalloperation
    • Intervalloperation nur bei sehr gutem Ansprechen auf Chemotherapie sinnvoll

6.1.3. Chirurgische Folgeeingriffe

  • Unmittelbare Komplettierungsoperation (anstreben) nach inkomplettem ersten Eingriff (Laparoskopie, Laparotomie) mit dem Ziel der optimalen Zytoreduktion.
  • Intervall- oder Interventionsdebulking  (IDS, Interventionslaparotomie nach neoadjuvanter Chemotherapie und Ansprechen des initial verbliebenen Resttumors oder bei primärer Inoperabilität):
    • operative Vorbereitung und operatives Vorgehen wie bei primärer Operation, Ziel ist eine optimale (R0) Tumorreduktion; strukturierte und genaue Exploration wichtig, da vitaler Tumorbefall durch Chemotherapie verschleiert werden kann, bei Unklarheit Biopsie und Gefrierschnitt mit der Frage nach vitalem Tumorgewebe, im Zweifelsfall Resektion der betroffenen Areale
    • bei Inoperabilität in einem gynäkoonkologischen Zentrum (interdisziplinäre Entscheidungsfindung) ist es fraglich, ob solche Patientinnen von einer Interventionschirurgie profitieren
    • keine Second-Look-Operationen zur Dokumentation eines Tumoransprechend außerhalb klinischer Studien

6.1.4. Chirurgische Sonderfälle

  • Seröser Borderline-Tumor (BOT) mit invasiven Implants (heute als „low-grade“ seriöses Adenokarzinom klassifiziert): Operation wie beim serösen BOT (siehe dort) mit Exploration der pelvinen und periaortalen Lymphknoten, Eröffnung des Retroperitonealraums, Entfernung von suspekten Lymphknoten, keine systematische Lymphadenektomie.
  • Prophylaktische Operation (z. B. bei BRCA-Mutation):
    • nach abgeschlossener Familienplanung
    • Laparoskopie, Peritonealzytologie, Exploration des gesamten Abdomens, bei peritonealen Auffälligkeiten Biopsie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie, Hysterektomie nur bei Zusatzindikation oder Patientinnenwunsch
    • vollständige histopathologische Aufarbeitung, SEE-FIM-Protokoll (Crum C.P. et al., 2010)
    • bei STIC (Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma) eventuell peritoneales Staging wie bei Ovarialkarzinom FIGO I, keine Lymphadenektomie, mit Patientin besprechen, keine eindeutige Empfehlung, Datenlage nicht ausreichend

6.2. Adjuvante/primäre systemische Therapie

6.2.1. Allgemeine Aspekte

  • Allgemeine Indikationen: Infolge der mathematisch exponentiell zunehmenden Effektivität postoperativer Chemotherapie bei linear abnehmendem Tumorrest bildet die größtmögliche Tumorreduktion der operativen Primärtherapie die optimale Grundlage für die systemische Primärtherapie.
  • Voraussetzungen für die Durchführung einer Chemotherapie:
    • Patientinnenaufklärung (Ablauf, Nebenwirkungen, Verhalten, Kontrollen etc.)
    • adäquate Knochenmarkfunktion und Laborparameter, keine Infektion oder größere Wundheilungsstörungen, keine anderen Kontraindikationen wie thromboembolische Prozesse
  • Aktuelle Standardtherapie: Die höchste Rate klinischer Vollremissionen in klinischen Studien wurde durch eine Kombination einer Platinverbindung mit Paclitaxel erzielt.
    • Dosierung und Therapiedauer: 6 Zyklen Paclitaxel 175 mg/m2 über 3 h und Carboplatin AUC5 im Abstand von 3 Wochen
    • bei Paclitaxel-Unverträglichkeit (Hypersensitivität, Anaphylaxie) kann auf Docetaxel 75 mg/m2 bzw. bei Carboplatin-Unverträglichkeit auf Cisplatin (50 mg/m2) bzw. Oxaliplatin (130 mg/m2) ausgewichen werden
    • Patientinnen mit reduziertem AZ, hohem biologischen Alter, Ko-Morbiditäten sollten mit einer Carboplatin-Monotherapie AUC5 behandelt werden.
  • Keine systemische Therapie, aber Nachsorge:
    • Stadium FIGO IA, G1; „low-grade“ Histologie, nach komplettem chirurgischen Staging STIC
    • Chemotherapie von fraglichem Benefit: bei „low-grade seröser“ Histologie hat eine Chemotherapie eine fragliche Nutzen-Risiko-Konstellation, dies ist mit der Patientin zu besprechen; eine antihormonelle Therapie (Aromatasehemmer), insbesondere wenn keine R0-Resektion möglich war, ist zu erwägen
    • Borderline-Tumoren
  • Radiotherapie ohne Stellenwert in der adjuvanten oder primären Therapie.

6.2.2. Situationsangepasste systemische Therapie

  • Adjuvante Chemotherapie nach kompletter Tumorentfernung im Stadium FIGO I–IIa (Ausnahmen siehe oben):
    • 4–6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21 (bei serösen „high-grade“ Karzinomen eher 6 Zyklen PC, insbesondere im Stadium IIB)
    • alternativ 6 Zyklen Carboplatin mono AUC 5 q21 je nach Risikoeinschätzung und Patientinnenwunsch
  • Primäre systemische Therapie nach optimalem Tumordebulking (R0) oder Tumorreduktion ≤ 1 cm Tumorrest, Stadium FIGO III:
    • ab FIGO-Stadium IIIb (neue FIGO-Klassifikation) 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21 + Bevacizumab 15 mg/kg Körpergewicht ab dem 2. Chemotherapiezyklus
    • Bevacizumab weiter nach Chemotherapie als Erhaltungstherapie für insgesamt 15 Monate (Burger et al., 2011)
  • Nach suboptimalem Debulking oder Inoperabilität – neoadjuvante Chemotherapie mit folgender Intervalloperation zur Entfernung von Resttumoren (Vergote et al., 2010; Kehoe et al., 2015):
    • bei inoperablen Tumoren wegen ausgeprägter Peritonealkarzinose, FIGO-Stadium IVB, 3–4 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21 +/– BEV 15 mg/kg; kein BEV im letzten Zyklus vor Intervall-OP
      • Überprüfen des Tumoransprechens mittels CA-125-Kontrolle und Bildgebung
      • bei Ansprechen Intervalloperation
      • dann weitere 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21, ab dem 2. postoperativen Zyklus + BEV 15 mg/kg für insgesamt 15 Monate
      • nach Intervalloperation erscheint die Gabe von Bevacizumab 15 mg/kg Körpergewicht über insgesamt 15 Monate besonders sinnvoll
    • Palliative Chemotherapie: Insbesondere, wenn eine Inoperabilität nach entsprechender interdisziplinärer Evaluation in einem gynäkoonkologischem Zentrum festgestellt wurde, ist die Gabe einer palliativen Chemotherapie zur Symptomverbesserung und damit Steigerung der Lebensqualität sinnvoll.
      • mögliche Regimes: Carboplatin/Paclitaxel (PC) q21, Carboplatin-Monotherapie AUC 5, Carboplatin AUC 5/pegyliertes liposomales Doxorubicin 30 mg/m2 q28 (kein Haarverlust, kaum periphere Neuropathie)
      • zusätzlich Bevacizumab insbesondere bei Aszites eine Option
    • Intraperitoneale Chemotherapie: Drei prospektive, randomisierte klinische Studien (Armstrong et al., 2006; Alberts et al., 1996; Markman et al., 2001) und eine Metaanalyse (Jaaback et al., 2016) zeigten Vorteile einer intraperitonealen gegenüber einer konventionellen Chemotherapie. Das National Cancer Institut (NCI) veröffentlichte eine entsprechende Therapieempfehlung (https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/IP-Chemo). 
      Die rezenteste randomisiert-kontrollierte Studie (GOG-252) verglich Carboplatin/Paclitaxel i. v. „dose dense“, Carboplatin i. p./Paclitaxel i. v. „dose dense“ und einen Arm mit Cisplatin i. p./ Paclitaxel i. v. und i. p., wobei in allen Armen Bevacizumab in der Standarddosierung verwendet wurde. Bzgl. PFS fand sich zwischen den 3 Armen kein signifikanter Unterschied (Walker et al., 2016).  Demnach ist die i. p. Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom insbesondere in Verbindung mit Bevacizumab dzt. keine Standardtherapie.
    • Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC): Eine randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie zeigte nach neoadjuvanter Chemotherapie und HIPEC eine Verbesserung des PFS um 3,5 Monate (10,7 vs. 14,2) und des Gesamtüberlebens um 11,8 Monate (33,9 vs. 45,7). Lt. Autoren fand sich kein signifikanter Unterschied im Hinblick auf postoperative Komplikationen. Allerdings war die Rate an protektiven Stomaanlagen extrem hoch (45 % in der Kontroll- und 73 % in der HIPEC-Gruppe). Zusätzlich ist anzumerken, dass es sich bei den eingeschlossenen Patientinnen um ein nicht selektioniertes Kollektiv handelte, da 90 % der Patientinnen keine Voroperation hatten und somit auch keine chirurgische Evaluation hinsichtlich Operabilität durchgeführt wurde (van Driel W. et al., 2017).
      Eine koreanische randomisierte Phase-III-Studie zeigte bei Patientinnen sowohl nach PDS wie auch nach IDS keinen Vorteil für die HIPEC (Lim M.C. et al., 2017).
      Zum jetzigen Zeitpunkt kann eine HIPEC bei tatsächlich inoperablem Situs nach NACT bei IDS diskutiert werden. Nach wie vor ist die Primäroperation mit optimaler Zytoreduktion (R0) allerdings jene operative Therapie, die mit Abstand die besten Ergebnisse bringt. In dieser Situation hat die HIPEC dzt. keinen Stellenwert.
    • Neue Daten zur adjuvanten Therapie: Die SOLO-1-Studie, eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie, untersuchte die Wirkung von Olaparib (600 mg/d) vs. Placebo bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom (Stadien III–IV) und einer BRCA1/2-Mutation in der Keimbahn nach komplettem oder partiellem Ansprechen auf eine adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel. Der primäre Studienendpunkt war das PFS (RECIST 1.1), beurteilt durch den Prüfarzt. Die Therapie wurde bei komplettem Ansprechen nach 2 Jahren abgesetzt, bei partiellem Ansprechen war eine längere Einnahme möglich. In der Olaparib-Gruppe fand sich eine hochsignifikante Verlängerung des PFS gegenüber Placebo. Nach 3 Jahren waren 60,4 % der Patientinnen in der Olaparib-Gruppe und 26,9 % in der Placebogruppe progressionsfrei (HR = 0,30; 95%-KI 0,23–0,41; p < 0,0001). Das mediane PFS war nach 3 Jahren in der Olaparib-Gruppe noch nicht erreicht. Die adjuvante Gabe von Olaparib führte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom und einer BRCA1/2-Mutation in der Keimbahn zu einer dramatischen Verlängerung des PFS (Moore K. et al., 2018).

                    6.3. Rezidivtherapie

                    6.3.1. Definition Definition der Platinsensitivität

                    Mehrere Faktoren sollten für die Beurteilung einer Platinsensitivität herangezogen werden. Das platinfreie Intervall allein sollte nicht mehr Grundlage für die Feststellung einer Platinsensitivität sein. Folgende Faktoren sollten in die Entscheidungsfindung Eingang finden:

                    • Dauer des platinfreien Intervalls
                    • Dauer des nicht-platinfreien Intervalls
                    • Dauer des therapiefreien Intervalls von zielgerichteten Therapien
                    • Operative Vortherapie(n): Art, Ausmaß, postoperativer Tumorrest
                    • Medikamentöse Vortherapie(n): Art, Anzahl, Dauer und Abstand zwischen den bisherigen medikamentösen Therapien.

                    6.3.2. Informationen für die Therapieentscheidung

                    • Operative Vortherapie(n): Art, Ausmaß, postoperativer Tumorrest.
                    • Medikamentöse Vortherapie(n): Art, Anzahl, Dauer und Abstand zwischen den bisherigen medikamentösen Therapien.
                    • Dauer des therapiefreien Intervalls
                    • Symptomatik: Nausea, Emesis, Obstipation, Diarrhö, Pleuraerguss, Aszites, Dyspnoe, Thrombose etc.
                    • Nebenwirkungen (während der bisherigen Therapien, derzeit bestehende Nebenwirkungen).
                    • Ziel der Therapie: Lebensverlängerung, Verlängerung des rezidivfreien Intervalls, Lebensqualität, palliative Situation, Symptomkontrolle.
                    • Histologischer Typ
                    • BRCA-Mutationsstatus (sowohl in der Keimbahn als auch im Tumorgewebe).
                    • Komorbiditäten/Allergien
                    • Allgemeinzustand der Patientin (ECOG-Performance-Status oder Karnofsky-Index)
                    • Möglichkeiten zur Teilnahme an klinischer Studie

                    6.3.3. Chirurgische Rezidivtherapie

                    • Prospektiv validierter prädiktiver Score der AGO Deutschland zur Identifikation von Patientinnen, die sehr wahrscheinlich erfolgreich komplett tumorfrei operiert werden können (Harter et al., 2011 – DESKTOP-II-Studie). Validierungsstudien zeigten, dass dieser Score zwar sehr präzise Patientinnen identifizieren dürfte, die erfolgreich komplett tumorfrei operiert werden können (hoher positiver Vorhersagewert: > 80 %), jedoch eine beträchtliche Falsch-negativ-Rate aufweist (in Validierungsstudien bis zu 70 %) (van de Laar et al., 2015). Eine prospektiv randomisiert-kontrollierte Studie zur operativen Rezidivtherapie (DESKTOP-III-Studie) zeigte eine signifikante Verbesserung des PFS nach erfolgreicher (R0-Resektion) sekundärer Zytoreduktion (du Bois et al., 2017). Diese PFS-Verlängerung ist bei einem Studiendesign Chirurgie vs. keine Chirurgie nicht unerwartet.
                      Eine weitere prospektiv randomisiert-kontrollierte Studie zur operativen Rezidivtherapie (GOG 213) zeigte keinen Vorteil nach erfolgreicher sekundärer Zytoreduktion im Hinblick auf das OS (
                      Die OS-Daten der DESKTOP-III-Studie sind noch ausständig. Daher ist eine abschließende Beurteilung über den Wert der sekundären Zytoreduktion dzt. noch nicht möglich.
                      Eine weitere prospektiv randomisiert-kontrollierte Studie zur operativen Rezidivtherapie (GOG 213) zeigte keinen Vorteil nach erfolgreicher sekundärer Zytoreduktion im Hinblick auf das OS (Coleman et al., 2018).
                    • Die OS-Daten der DESKTOP-III-Studie sind noch ausständig. Daher ist eine abschließende Beurteilung über den Wert der sekundären Zytoreduktion dzt. noch nicht möglich.
                    • Bedingungen für eine Rezidiv-OP:
                      • guter AZ (ECOG 0–1)
                      • makroskopische Komplettresektion bei der Primär-OP
                      • kein Hinweis auf Peritonealkarzinose (z. B. Aszites < 500 ml!)
                      • komplette Tumorresektion erscheint möglich
                      • platinsensibles Rezidiv
                      • Wunsch der Patientin (nach Aufklärung über Therapieoptionen und insbesondere der Tatsache, dass es keine Level-1-Evidenz für einen Überlebensvorteil nach Rezidivoperation gibt)
                    • Ausnahmen: Palliativoperation bei Ileus o. a. Symptomen nach Versagen der medikamentösen Therapieoptionen.
                    • Insgesamt kann bei entsprechender Patientinnenselektion die sekundäre Zytoreduktion (R0-Resektion) beim platinsensitiven Rezidiv möglicherweise sinnvoll sein, wobei nur R0-resezierte Patientinnen von einer solchen OP profitieren (PFS).

                    6.3.4. Medikamentöse Rezidivtherapie

                    • Therapie beim Platin-sensiblen Rezidiv: Überprüfung der „Informationen für Therapieentscheidung“.
                    • Therapie beim Platin-sensitiven Rezidiv: insbesondere Überprüfung, ob BRCA-Mutationsstatus bekannt (wenn nicht, Aufklärung über Möglichkeit der genetischen Beratung und beschleunigte Keimbahntestung, Tumortestung aus archiviertem Material oder Rezidivbiopsie).
                    • Bei bestehender BRCA-Mutation (somatisch und/oder Keimbahn):
                      • bei bereits erfolgter BEV-Therapie in der Adjuvanz (nicht BEV-naiv) platinhaltige Chemotherapie; bei zumindest partiellem Ansprechen Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitor bis zur Tumorprogression; nach Progression Therapie je nach Platinsensitivität oder -resistenz
                      • bei BEV-naiven Patientinnen platinhaltige Chemotherapie; bei zumindest partiellem Ansprechen Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitor bis zur Tumorprogression. Bei BRCAmut-Patientinnen ist der größte Benefit in dieser Situation von einem PARP-Inhibitor zu erwarten. Wichtig: Dadurch geht die Möglichkeit zur Zulassungs-konformen BEV-Therapie bei platinsensitivem Rezidiv verloren. Bei Tumorprogression und Platinsensitivität platinhaltige Chemotherapie +/– BEV (außerhalb der Zulassung). Bei Platinresistenz Monochemotherapie + BEV (zulassungskonform).
                      • bei Patientinnen mit platinsensitivem Rezidiv oder Progress und „high-grade“ epithelialer Histologie, Vortherapie mit zwei oder mehr platinbasierten Chemotherapielinien, die keine weitere platinhaltige Chemotherapie vertragen, kann alternativ der PARP-Inhibitor Rucaparib (Rubraca®) 300 mg 2 x 2 Tbl. tgl. eingesetzt werden (Swisher et al., 2017)
                    • Bei fehlender BRCA-Mutation:
                      • bei bereits erfolgter BEV-Therapie in der Adjuvanz (nicht BEV-naiv) platinhaltige Chemotherapie, bei zumindest partiellem Ansprechen Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitor bis zur Tumorprogression; nach Progression Therapie je nach Platinsensitivität oder -resistenz. Eine Reinduktion mit Bevacizumab beim Platin-sensitiven Rezidiv nach vorangegangenem Bevacizumab in der Adjuvanz hat zu einer signifikanten Verlängerung des PFS, nicht aber des OS geführt (Pignata et al., 2017).
                      • bei BEV-naiven Patientinnen Carboplatin/Gemcitabin kombiniert mit BEV (Aghajanian et al., 2012). Bei Unverträglichkeit (z. B. Hämtotoxizität) Carboplatin/Paclitaxel + BEV (GOG 213) oder Carboplatin/pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) + BEV bis Tumorprogression. Nach Progression und neuerlicher Platinsensitivität platinhaltige Chemotherapie; bei zumindest partiellem Ansprechen Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitor (Ledermann 2015; Oza et al., 2015; Mirza et al., 2016; Pujade-Lauraine et al., 2017).
                        In der randomisierten, prospektiven Phase-III-Studie AGO 2.21/ENGOT-ov 18/NCT 01837251 wurde der Effekt von Carboplatin/Gemcitabin + BEV (Standardarm) vs. Carboplatin/PLD + BEV (experimenteller Arm) untersucht. Der primäre Studienendpunkt war das PFS (RECIST 1.1) beurteilt durch den Prüfarzt. Es fand sich eine signifikante Verlängerung im Carboplatin/PLD-Arm (HR = 0,807, p = 0,0128). Besonders bedeutsam ist hier vor allem die signifikant bessere Lebensqualität im Carboplatin/PLD-Arm (QLQ-C30, Global Health Status, p < 0,05) (Pfisterer et al., 2018).
                      • PARP-Inhibitoren bei „high grade“ seröser und „high grade“ endometrioider Histologie
                      • zur Verfügung stehende PARP-Inhibitoren: Olaparib (Lynparza®) 150 mg 2 x 2 Tbl. tgl., Niraparib (Zejula®) 300 mg 1 x 3 Tbl. tgl.
                      • bei Kontraindikation gegen Platin (z. B. Allergie) Trabectedin/pegyliertes liposomales Doxorubicin
                    • Therapie beim platinresistenten/-refraktären Rezidiv:
                      • Überprüfung der „Informationen für Therapieentscheidung“
                      • Kombinationstherapie ohne Vorteil gegenüber Monotherapie
                      • Monotherapie mit z. B. Paclitaxel wöchentlich (bevorzugt), pegyliertem liposomalen Doxorubicin bzw. Topotecan kombiniert mit BEV (Pujade-Lauraine et al., 2014)
                      • oder Monotherapie mit z. B. pegyliertem liposomalen Doxorubicin bzw. Topotecan bzw. Paclitaxel wöchentlich bzw. Gemcitabine (bei Kontraindikation gegen oder bereits durchgeführter Vortherapie mit Bevacizumab), BEV-Reinduktion z. B. bei Aszites erwägen (außerhalb der Zulassung)
                      • endokrine Therapien bei HR-positivem Tumor (z. B. Aromatasehemmer)
                      • oder „best supportive care“ (bei signifikanten Komorbiditäten oder reduziertem AZ, die eine Chemotherapie nicht zulassen bzw. auf Wunsch der Patientin)