VIII. Zervixkarzinom

6. THERAPIE

  • Stadienangepasster Therapiealgorithmussiehe Tab. 5.
Tab. 5: Stadienangepasster Algorithmus zur Therapie des Zervixkarzinoms

6.1. Chirurgische Primärtherapie

6.1.1. Präoperative Abklärung

  • Operabilität der Patientin, Alter, Menopausenstatus, Kinderwunsch, Voroperationen, Symptome, Komorbiditäten, Therapiewunsch, Zugangsgweg.

6.1.2. Fertilitätserhalt

  • Bei prämenopausalen Frauen mit Kinderwunsch erfolgt eine exakte Aufklärung bezüglich fertilitätserhaltender Therapieoptionen.
  • Bei einem Zervixkarzinom FIGO Ia1 bzw. Ia2 besteht die Möglichkeit einer Konisation +/– pelviner Lymphadenektomie (LNE bei FIGO Ia1 und LVSI bzw. FIGO Ia1 und mind. 2 Risikofaktoren lt. S3-Leitlinie bzw. bei FIGO Ia2).
  • Kriterien für eine Trachelektomie(Diaz et al., 2008):
    • histologisch verifiziertes Zervixkarzinom (Adeno-, adenosquamöses bzw. Plattenepithelkarzinom)
    • ≤ FIGO-Stadium Ib2 (FIGO 2018) (optimal bei Tumordurchmesser < 2 cm, möglich bei 2–4 cm)
    • Kinderwunsch
    • kein klinischer Hinweis auf Infertilität
    • kein Hinweis auf Metastasen (CT, PET-CT)
    • mind. 4–6 Wochen Abstand zu Konisation
    • Alter der Patientin ≤ 45 Jahre

6.1.3. Operation

  • Klinisch auffällige LK (pelvin/paraaortal): gezielte TE und Schnellschnitt, ggf. Debulking-LNE und Clip-Markierung kranialster positiver LK, Abbruch der OP und keine weitere radikale HE, sondern ad Radiochemotherapie.
  • Klinisch unauffällige LK:
    • systematische pelvine LNE inkl. Schnellschnitt
    • wenn Schnellschnitt negativ: Fortsetzen der Operation und HE, radikale HE oder radikale Trachelektomie
    • wenn Schnellschnitt positiv: paraaortale LNE und keine Operation am Uterus (d. h. keine HE, radikale HE, [radikale] Trachelektomie)
  • Alleinige Sentinel-Node-Biopsie (SNB) derzeit kein Standardverfahren, kann jedoch zur gezielten Schnellschnitt-Diagnostik sowie in begründeten Einzelfällen eingesetzt werden.
  • Wenn der Sentinel-Lymphknoten nicht darstellbar ist, sollte auf dieser Seite eine systematische pelvine LNE erfolgen inkl. Schnellschnitt und Vorgehen je nach Schnellschnitt-Befund.

6.1.4. Sonderfälle/Ausnahmen

  • Kleinzelliges Zervixkarzinom: modifizierte radikale HE + LNE.
  • „An-konisiertes“ Zervixkarzinom: OP mit mind. 4, besser 6 Wochen Abstand zur Konisation.

6.2. Primäre Radiochemotherapie

6.2.1. Prätherapeutisch

  • Durchuntersuchung mittels MRT Becken und PET-CT bei allen Frauen mit einem Zervixkarzinom, denen eine primäre Chemo-Irradiatio angeboten wird.
  • Eine Stagingoperation der Lymphknoten kann diesen Patientinnen im Einzelfall angeboten werden (üblicherweise endoskopisch durchgeführte Operation mit paraaortaler +/– pelviner Lymphadenektomie, um das Bestrahlungsfeld zu definieren) (Uzan et al., 2011). Die definitive  Therapie, d. h. Radiochemotherapie, darf sich jedoch dadurch nicht um mehr als 30 Tage verzögern

6.2.2. Indikation

  • Immer bei: FIGO IIb–IVa (FIGO 2018).
  • I. d. R./alternativ zu OP: FIGO Ib1–IIa.

6.2.3. Durchführung

  • Chemotherapie:
    • Cisplatin 40 mg/m2 weekly i. v. (mind. 3 Zyklen, optimal 5–6 Zyklen)
    • Kreatinin-Clearance mittels Cockroft-Formel (bei Risikofaktoren 24-h-Harn sammeln)
    • Vor- und Nachlauf jeweils mind. 1.000 ml NaCl
    • Antiemese (5-HT3-Antagonist + Dexamethason)
  • Teletherapie des Beckens inkl. pelvines LK-Feld bei negativen paraaortalen und Iliacacommunis- LK: 1,8 Gy x 25 Fraktionen, Gesamtdosis 45 Gy (50 Gy, wenn ohne Chemotherapie).
  • Teletherapie des Beckens inkl. „Extended Field“ bei positiven paraaortalen und/oder Iliaca-communis-LK: Gesamtdosis 44,8 Gy, ED 1,6 x 28 Fraktionen mit Bestrahlung mittels 3D-konformaler Felder; Gesamtdosis 45 Gy, ED 1,8 x 25 Fraktionen mit Bestrahlung mittels IMRT/ VMAT (intensitätsmodulierte Radiotherapie/volumenmodulierte Radiotherapie).
  • Bei radiologisch suspekten, jedoch nicht operativ entfernten LK: Integrierter Boost bis approx. Gesamtdosis 60 Gy, technisch möglich mittels IMRT/VMAT.
  • Anschließend IGABT (Image-guided Adaptive Brachytherapy):
    • Gesamtdosis des Zielgebiets mehr als 85 Gy
    • Durchführung der Brachytherapie nach mind. 38 Gy Teletherapie mit max. Gesamtbehandlungsdauer 45–50 Kalendertage (jeder Extratag minus 1 % Gesamtüberleben)

6.2.4. Sonderfälle/Ausnahmen

  • Bei KI gegen Cisplatin: Chemotherapie nach „Lorvydhaya-Schema“: Mitamycin C 10 mg/m2 d1 + d29 + Xeloda® (Capecitabin) 300 mg/d oral d1–14 und d29–42, alternativ Xeloda® 300 mg/d allein d1–14 und d29–42.

6.3. Neoadjuvante Chemotherapie (NACT)

  • Wenn möglich, in Studien

6.3.1. Indikation (Einzelfallentscheidung zusammen mit Radiotherapie)

  • FIGO-Stadium Ib3–IIb (FIGO 2018)

6.3.2. Durchführung

  • Vor Therapiebeginn: MRT Becken, CT Abdomen/Thorax.
  • Klinische Kontrolle des Ansprechens vor jedem Zyklus.
  • 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel (Carboplatin AUC 2/Paclitaxel 60 mg/m2 d1d8d15q21).
  • Oder: 3 Zyklen TIP (Paclitaxel 175 mg/m2/Ifosfamid 5 g/m2/Cisplatin 75 mg/m2 d1–3q21).
    • Bilanzierung der Urinausscheidung nach Cisplatin, ggf. Maßnahmen der Hydrierung und Diurese
    • Antiemese (5-HT3-Antagonist + Dexamethason + Aprepitant)
    • G-CSF-Prophylaxe
  • Bei Progress unter NAC: Radiochemotherapie oder Radiatio.

6.4. Adjuvante Radiochemotherapie

  • Indikation/Planung gemeinsam mit Radiotherapie

6.4.1. Indikation für adjuvante RCT

  • Obligat bei pN+-Status (LK-Metastasen).
  • Nach suboptimaler OP (R1-Situation).
  • Parametrienbefall

6.4.2. Indikation für alleinige Teletherapie

  • Als Option zu diskutieren bei:
    • Lymphgefäßinvasion
    • Tumordurchmesser > 4 cm
    • > 2/3 Stromainvasion

6.4.3. Durchführung

  • Peters-Schema (Cisplatin 70 mg/m2 d1 i. v. plus 5-FU 1.000 mg/m2 d1–d4 kontinuierlich, q21,4 Zyklen).
    • Kreatinin-Clearance mittels Cockroft-Formel (bei Risikofaktoren 24-h-Harn sammeln)
    • Vor- und Nachlauf bei Cisplatin jeweils mind. 1.000 ml NaCl
    • Antiemese (5-HT3-Antagonist + Dexamethason)
  • Teletherapie des Becken inkl. pelvines LK-Feld bei neg. paraaortalen und Iliaca-communis- LK: 1,8 Gy x 25 Fraktionen, Gesamtdosis 45 Gy (50 Gy, wenn ohne Chemotherapie) mittels IMRT/VMAT empfohlen.
  • Teletherapie des Becken inkl. „Extended Field“ bei pos. paraaortalen und Iliaca-communis- LK: Gesamtdosis 44,8 Gy, ED 1,6 x 28 Fraktionen mit Bestrahlung mittels 3D-konformaler Felder, Gesamtdosis 45 Gy, ED 1,8 x 25 Fraktionen mit Bestrahlung mittels IMRT/VMAT.
  • Integrierter Boost bis Gesamtdosis 60 Gy bei radiologisch suspekten, jedoch nicht operativ entfernten LK mittels IMRT/VMAT.

6.4.4. Sonderfälle/Ausnahmen

  • Bei pos. Resektionsrand: Image-guided Adaptive Brachytherapy.
  • Bei KI gegen Cisplatin/5-FU: Einzelfallentscheidung im Tumorboard.

 

6.5. Rezidivtherapie

  • Therapiealgorithmus Rezidivtherapiesiehe Tab. 6.
  • Therapie des Zervixkarzinoms in Abhängigkeit von der Lokalisation bzw. der Metastasen siehe Tab. 7.

6.5.1. Lokalrezidiv

  • OP-Indikation in Einzelfällen:
    • Voraussetzung: guter Allgemeinzustand, Patientinnenwunsch
    • abhängig von Lokalisation und Vortherapie
    • nach Ausschluss von Fernmetastasen
    • ggf. exenterative Verfahren oder erweiterte Beckenwandresektion
    • ggf. in Kooperation mit Radiotherapie wegen Applikatoreinlage für Brachytherapie
  • Alternativ Radiochemotherapie in kurativer Intention, falls nicht vorbestrahlt.
  • Chemotherapie (bei Z. n. nach Radiatio und KI gegen OP):
    • z. B. Cisplatin/Carboplatin – Paclitaxel oder Cisplatin – Topotecan
    • wenn keine Kontraindikation: Cisplatin-Paclitaxel oder Topotecan-Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab lt. GOG-240-Protokoll (cave: Fistelrisiko)
    • Ansprechen eines Rezidivs in vorbestrahlten Arealen in nur 10 % der Fälle zu erwarten, bei Fernmetastasen (in erster Linie Lunge) steigt Wahrscheinlichkeit auf bis zu 60 %

6.5.2. Rezidiv außerhalb des Beckens/Fernmetastasen

  • Wenn keine Platin-Vortherapie: Cisplatin – Paclitaxel +/– Bevacizumab oder Cisplatin – Topotecan +/– Bevacizumab (GOG-240-Protokoll).
  • Nach Platinvortherapie:
    • wenn keine Kontraindikation: Cis- oder Carboplatin/Paclitaxel oder Topotecan/Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab
    • Monotherapie (z. B. Topotecan, Paclitaxel, Vinorelbin, Ifosfamid)
  • Ggf. Chemotherapie in Kombination mit gezielter Radiotherapie zur lokalen Kontrolle oder palliativen Symptomkontrolle.
  • Ggf. Immuntherapie mit Pembrolizumab nach Einzelfallentscheidung (KEYNOTE-Studien).
  • Individuell adaptierte Palliativtherapie:
    • z. B. Harn-/Stuhl-Ableitung (bei Fisteln)
    • z. B. mod. Radiatio/Brachytherapie (bei Blutung)
    • Schmerztherapie
Tab. 6: Therapiealgorithmus zur Rezidivtherapie des Zervixkarzinoms
Tab. 7: Therapie des Zervixkarzinoms in Abhängigkeit von der Lokalisation bzw. der Metastasen

6.6. Palliativtherapie

6.6.1. Palliative Behandlung beim Rezidiv oder bei Metastasen des Zervixkarzinoms

  • Prinzipiell jede Therapie im Rezidivfall bzw. bei Metastasen als Palliativtherapie einzustufen.
  • Definitive Heilungen sehr selten (ca. 20 %) und am ehesten bei einem isolierten zentralen Rezidiv am Scheidengrund oder bei Tumorpersistenz nach primärer Radiotherapie.
  • Ist bereits primär oder adjuvant eine Radiotherapie erfolgt und treten im Beckenbereich ein Rezidiv bzw. eine Progression auf, ist die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine Rezidivradiotherapie und auch zytostatische Therapie deutlich reduziert.
  • In Einzelfällen kann eine Resektion mit intraoperativer Radiotherapie erwogen werden.

6.6.2. Palliative Chemotherapie

  • Zervixkarzinom deutlich weniger chemosensibel als z. B. das Ovarialkarzinom:
    • in der Palliativsituation Ansprechraten von ca. 20 % nach Monotherapie und ca. 40 % nach Kombinationstherapie zu erwarten
    • Ansprechdauer generell kurz etwa bei 2–5 Monaten, Überleben nach Beginn einer Palliativtherapie bei etwa 6–10 Monaten
  • Häufig durch folgende Faktoren beeinträchtigte Wirksamkeit der Chemotherapie beim Zervixkarzinom:
    • eingeschränkte Nierenfunktion infolge postoperativer bzw. radiogener Ureterstenose/-fibrose oder Beckenrezidiv
    • Vorbestrahlung des Beckens
    • höheres Alter der Patientin

6.6.3. Palliative Radiotherapie

  • Bei blutenden Vaginalrezidiven kann die Radiotherapie meist zu einer raschen und effektiven Palliation beitragen.
  • Effektiv zur Verbesserung der Lebensqualität (Schmerzlinderung/Erhaltung der Mobilität) kann die Radiotherapie auch bei symptomatischen Rezidiven im Becken (Schmerzen, tumorbedingter Lymphstau, Blutungen), Knochenmetastasen (Schmerzsymptomatik oder drohende bzw. bestehende Fraktur), supraklavikulären Lymphknotenmetastasen (Druck auf oder Infiltration des Plexus brachialis), mediastinalen Lymphknotenmetastasen (drohende Einflussstauung) eingesetzt werden.
  • Behandlungsdauer: Durch Applikation größerer Einzelfraktionen und mit reduzierter Gesamtdosis meist nur 2–3 Wochen; je nach Befundkonstellation jedoch auch durch Einzeitbestrahlung oder 2- bis 3-maliger Bestrahlung mit hohen Einzeldosen effektive Palliation z. B. bei blutendem Vaginalrezidiv erreichbar.
  • Bei Patientinnen mit gutem Allgemeinzustand und isolierten pelvinen Rezidiven nach Operation durch konventionell fraktionierte und höher dosierte externe Bestrahlung mit konkomitanter Chemotherapie eindrucksvolle Remissionen erzielbar.

6.7. Invasives Zervixkarzinom in der Schwangerschaft

  • Vorgehen abhängig von: Gestationsalter, Tumorstadium, Histologie und Familienplanung.
  • Planung sollte immer im interdisziplinären Team mit der Geburtshilfe und Neonatologie erfolgen.

Stadienangepasstes Vorgehen:

  • FIGO Ia1 und Ia2:
    • bei der Diagnose vor SSW 20 kann Konisation in SSW 14–20 durchgeführt werden; danach steigt das Risiko für geburtshilfliche Komplikationen, je nach Entscheidung der Patientin dann Konisation oder kolposkopische Kontrollen alle 4–8 Wochen und eine entsprechende Therapie 6 Wochen post partum
    • Indikation zur LNE wie bei nicht-schwangeren Patientinnen
    • Geburtsmodus wird nach Komplettresektion eines FIGO Ia1 nicht beeinflusst (in allen anderen Situationen [FIGO Ia2, R1, noch keine chirurgische Therapie] sollte Sectio durchgeführt werden)
  • FIGO Ib, IIa:
    • bis zur SSW 16 Therapie der Patientin im Vordergrund, es wird eher zu einem Schwangerschaftsabbruch tendiert
    • bei Diagnose im 2. Trimenon kann fetale Lungenreife abgewartet werden und ggf. eine neoadjuvante Chemotherapie bis zur SSW 35 gegeben werden
    • Entbindung mittels Sectio und entsprechender chirurgischer Therapie (pelvine LNE inkl. rad. HE)
  • FIGO IIb–IV:
    • Therapie der Mutter im Vordergrund, erfolgt wie bei nicht-schwangeren Frauen mittels primärer Radiochemotherapie
    • bei Erstdiagnose im 2. Trimenon kann je nach Wunsch der Mutter fetale Lungenreife abgewartet werden
    • anschließend primäre Sectio und Radiochemotherapie